遗传药理学和临床合理用药
临床药理学综述
人们在了解自己的遗传编码后，可及早采取合适的 生活方式，避免危险环境因子激活或加重遗传疾病。 同样，早期了解特定的疾病易感性，可以经常不断 的审慎观察，并可选择适当的时机，采用最为有效 的治疗。
基因多态性的药物代谢酶在所用的药物代谢中的作 用大小和药物的生物等效性，药物体内消除率,AUC 等参数进行剂量调整。
Eg1:普罗帕酮是经CYP2D6代谢的抗心律失常药， PM具有较高的普罗帕酮和较低的代谢产物血浆浓 度，因此PM病人使用剂量较大。但其对神经系统 的不良反应增加，这类病人改用其他抗心律失常 药。
个人的遗传信息
正确的时间
正确的药物
正确的病人
个体化药物治疗
毒性，但有效
毒性、且无效
相同诊断 个体化治疗
无毒性、也无效
相同诊断 相同治疗
安全、有效
安全有效
治疗方式的转移
当今疾病治疗
观察
诊断
未来疾病治疗
观察
诊断
治疗
监控反应 调整方案Βιβλιοθήκη 遗传分析治疗安全有效
根据病人的药物代谢酶和药物作用靶点的基因型如 何影响所用药物在体内的药动学参数，以及药物受 体或其他作用靶点的基因型如何改变对药物的敏感 性来选择药物剂量。
第5节 遗传药理学与临床 合理用药
药物在部分人中无效和疗效差
有效率（%）
80
恶性肿瘤
老年滞呆
70
粪尿失禁
60
丙型肝炎 骨质疏松症
50
偏头痛（慢性）
风湿性关节炎
40
偏头痛（急性）
遗传药理学---精品文档67页
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细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
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8
遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
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9
遗传药理学的研究方法
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增
强并延长的缘故。
遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化药物如咖啡因、华法林、醋氨 酚、茶碱、普萘洛尔等的体内代谢。
遗传药理学及临床合理用药课件
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
遗传药理学及临床合理用药课件
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
26
三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
第11章 遗传药理学及临床合理用药
20
●
细胞色素()酶
一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，是参与内 源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约种。 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一 底物代谢能力不同的原因之一
代谢性相互作用的是由酶系介导，简称药酶
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最新命名规则
根据于年最新命名规则 凡基因表达的酶系的氨基酸同源性大于的称
题技术报告
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7
遗传药理学的发展史
近年来，作为临床药理学的分支遗传药理 学发展非常迅速
细胞色素酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研 究者发现并作了深入研究
单核苷多态性（）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
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8
遗传药理学的发展史
抑制剂
茶碱、丙咪嗪
奥美拉唑、吸烟
环丙沙星
华法林、二氯芬酸 巴比妥类、利福平
氯霉素
地西泮、奥美拉唑
利福平
甲苯磺丁脲
阿米替林、可待因
－
奎尼丁
对乙酰氨基酚
乙醇（长期）、异烟 肼
戒酒硫
环孢素、特非拉定、 硝苯地平、胺碘酮
卡马西平、苯妥英、 利福平、糖皮质激素
西米替丁、红 霉素、酮康唑、
西柚汁
.细胞色素 ( ）
等位基因引起的镰状细胞贫血。
遗传表型()
描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境
因素共同作用导致生物体的可见性状。
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示意图
是由脱氧核苷 酸碱基(腺嘌呤, 鸟嘌呤,胸腺嘧 啶,胞嘧啶)间 通过碱基互补 配对,在氢键的 作用下形成的 双螺旋结构.
遗传药理学PPT课件 (2)
加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
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储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同
源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因
(allele)。
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基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，
例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这
是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的
而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。
2019/2/16 11
ห้องสมุดไป่ตู้
第二节 遗传变异对药物代谢的影响
药物代谢酶遗 传变异及对药 物代谢的影响
药物靶标和 受体对药物 代谢的影响
药物转运蛋 白对药物代 谢的影响
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12
药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用
遗传药理学的研究方法
临床观察
家系或双 生的研究
遗传多态 性
基因克隆 和重组 DNA研究 技术
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10
小 结
以药物效应及安全性为目标。 研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P 4 5 0。 研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。 研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受 体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。
临床药理学PPT10第十章 遗传药理学与临床合理用药
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
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临床药理学教案—遗传药理学与临床合理用药
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
《遗传药理学》PPT课件 (2)
2020/2/28
3
遗传药理学的发展史
➢ 1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的 特异质反应与遗传缺陷有关。
➢ 1959年Friedr 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。 ➢ 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理
2020/2/28
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遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰” 不连续曲线分布。
单基因遗传变异是指一个等位基因发生变
异而影响药物代谢。它是指性状或疾病
按照孟德尔提出的“分离律”和“自由
组合律”而传递。
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遗传药理学的研究方法
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小结
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第二节 遗传变异对药物代谢的影响
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药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响
➢ 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。
➢ 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用 底物药物时引起药物体内清除率改变而产生 不同的药物浓度。
➢ CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代 谢酶，它催化药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、 茶碱、普萘洛尔等的体内代谢。
➢ 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代 谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。
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➢ 编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上， 全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。
➢ CYPlA2基因具有遗传多态性。 ➢ 现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析药物相关基因检测是一种基于个体的基因信息进行药物治疗选择的精准化方法，可以为临床合理用药提供指导。
本文将从遗传药理学、药物代谢酶及输运体基因检测、个体化药物剂量调整等方面，探析药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义。
遗传药理学是研究基因对药物反应差异的科学。
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程受多种基因的调控。
通过对患者基因组进行检测，可以了解个体对药物的敏感性和耐药性，从而帮助医生选择最适合患者的药物。
乙醇代谢中的乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因多态性能导致与酒精代谢相关的不良反应，基因检测可以帮助医生判断患者对酒精代谢的影响，避免不良反应的发生。
药物代谢酶及输运体基因检测可以帮助医生了解患者对药物的代谢能力，进而指导药物的选择和剂量调整。
维生素K剂量的调整在华法林治疗过程中非常重要，基因检测可以帮助判断患者对华法林的代谢能力，从而避免出血或血栓等副作用的发生。
个体化药物剂量调整是临床合理用药中的重要环节。
药物的剂量通常根据人群平均值推荐，而个体间的基因差异和环境因素可能导致药物剂量的差异。
通过药物相关基因检测，可以了解患者对药物的代谢能力和药物的清除速率，从而对药物的剂量进行个体化调整，提高治疗效果，减少不良反应。
药物相关基因检测还可以帮助预测患者对药物的耐受性和药物治疗的预后。
乳腺癌患者中，HER2基因的表达情况对于赫赛汀治疗的疗效有重要影响，基因检测可以帮助选择HER2阳性患者进行赫赛汀治疗，提高治疗效果。
药物相关基因检测对临床合理用药具有重要的指导意义。
通过检测患者基因信息，可以更好地了解个体对药物的敏感性和耐受性，从而选择最适合患者的药物和个体化剂量。
药物相关基因检测还处于发展阶段，需要更多的研究和临床实践来验证其指导意义，同时还需要解决技术成本和临床适用性等问题，以推动其在临床实践中的应用。
临床药理学--第11章遗传药理学与临床合理用药
药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制，经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、甲基硫氧嘧啶、联苯胺、β萘胺、2-氨基芴等。
编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％~4.5％。
CYP2C9底物的体内代谢与其基因型相关。CYP2C93的杂合子病人所需华法林的平均剂量为野生型CYP2C9*1纯合子的60％，而CYP2C9*3的纯合子病人的剂量仅为野生型CYP2C9*1纯合子的10％，分别为0.4mg／d和4~8mg／d。CYP2C9*1同样存在类似现象，
5、特殊遗传药理学性疾病与异常15分钟
6、药物反应和代谢的种族差异15分钟
7、总结10分钟
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第一节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响
遗传是药物在人体内的处置(disposition)过程和产生效应的决定因素，是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常可由单基因变异和多基因变异引起。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第二节药物代谢酶多态性
一、药物氧化代谢酶基因多态性
药物代谢酶-细胞色素P450酶系
细胞色素P450酶系（CYP）是一组含亚铁血红素的酶，存在于细胞内质网膜上，因它于一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代谢外来物（药物，环境致癌物，化学毒物）的主要酶系。在人体中已鉴别出至少12种CYP酶系亚型，其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。P450酶系由3部分组成：血红素蛋白（P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）和磷脂（磷脂酰胆碱）。P450系统组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
遗传药理学及临床合理用药题库1-0-6
遗传药理学及临床合理用药题库1-0-6
问题：
[单选]β1肾上腺素受体的内源性配体是（）
A.儿茶酚胺
B.乙酰胆碱
C.5-HT
D.多巴胺
E.肾上腺素
问题：
[单选]最早发现的由受体缺陷引起的遗传药理学现象中的一种疾病是（）
A.氨基甙类抗生素致聋
B.胰岛素耐受症
C.香豆素类抗凝作用耐受症
D.恶性高热
E.加压素耐受症
问题：
[单选]下列疾病中既可以以隐性方式遗传也可发生显性遗传的疾病是（）
A.纤维性囊肿病
B.胰岛素耐受症
C.香豆素类抗凝作用耐受症
D.恶性高热
E.加压素耐受症
古诗词
问题：
[单选]β-受体阻滞药的β阻断作用个体差异是由以下哪种因素引起的（）
A.CYP450
B.NAT
C.ADH
D.ALDH
E.C6PD
问题：
[单选]由NAT1代谢的药物有（）
A.对氨基水杨酸
B.磺胺二甲嘧啶
C.异烟肼
D.对氨基苯甲酸
E.普鲁卡因胺
问题：
[多选]下列药物可能引起G6PD缺陷者发生溶血的有（）
A.氯喹
B.柳氮磺吡啶
C.呋喃西林
D.阿司匹林
E.氯霉素。
《临床药理学》10第十章 遗传药理学与临床合理用药
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1600
剂量： 3 x 150 mg / day
1400 房颤： 安慰剂：
33 %
普罗帕酮： 16 %
1200
1000
ß-阻滞 CNS副反应
1080
800
695
600
15 % Afib
400
200
0
33
127
18 % Afib
16
遗传药理学的研究方法
分子生 物学研
究
双生 子法
组织与 细胞水 平研究
群体 研究
系谱 研究
17
第2节 药物代谢酶的基因多态性
18
药物反应差异的生物学基础：单核苷酸多态性（SNP）
细胞
细胞核
染色 体 基因
---- 占人类遗传变异的 90% 最常见的遗传变异 基因突变发生频率超过1%
第430bp
-
4
4,*5 *10,*17
中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
<1% 5%～20% 1%～2%
-
-
-
<1% 2%～6% 5%～10% -
-
-
<1% 2%～7% 0%～19% -
-
-
-
-
*2N
-
-
(N=2,3,4,
5,13)
中国(黄种)人（UM）
EM
EM
IM
PM
野生/野生 野生/突变 低活性突变/ 无活性突变/
2023年遗传药理学与个体化用药考试题及答案
2023年遗传药理学与个体化用药考试题及答案【试题】（一）单项选择题1.下面哪些基因属于药物氧化代谢酶基因（）A.CYP3A4B.HNMTC.ABCBlD.SLC01B1E.ALDH2.仅肝脏中CYP总量的l%%-2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种的药物代谢氧化酶是（）A.CYP1A2氏CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP3A43.经典咪达嘎仑口服试验，是衡量哪种CYPs,活性的"金标准"（)A.CYP1A2B.CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP3A4.B-RAF突变的黑色素瘤患者有效的药物（）A.西妥昔单抗B.帕尼单抗C.维罗菲尼D.曲妥珠单抗E.贝伐单抗5.最早发现的由受体缺陷引起的遗传药理学现象中的一种疾病是（）A.氨基糖昔类抗生素致聋B.恶性高热C.香豆素抗凝作用耐受性D.胰岛素耐受性E.加压素耐受性6.对HNMT的描述正确的是（)A.代谢异烟胖、磺胺二甲喀咤和普鲁卡因胺等B.催化组胺及其他类似结构杂环化合物的Nt-甲基化代谢C.将内、外源性物质摄入细胞内D.参与内、外源性物质氧化代谢E.以上均不正确7.Bl肾上腺素受体的内源性配体是（）A.儿茶酚胺B.乙酰胆碱C.5-HTB.D.多巴胺E.肾上腺素8.B-受体阻滞药的B阻断作用的个体差异是由以下哪种因素引起的（）A.NATB.ADHC.CYP450D.ALDHE.G6PD9.主要位于血小板膜表面，是抗血小板药物氯嗽格雷作用的靶点的受体是（）A.βI-ARB.ATl受体C.P2Y∣2受体D.5-HT受体E.组胺受体10•磺腺类药物靶蛋白的编码基因是（）A.KCNJ11B.CDKAL1C.KCNQlD.PAXE.OATl（二）多项选择题1.20世纪50年代，遗传药理学的重要发现有（）A.伯氨喳敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖一6-磷酸脱氢酶的缺乏所致B.肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的低亲和力变异所致C.异烟酷代谢率遗传控制和慢、快乙酰化代谢者的区分D.我国学者首先以普蔡洛尔为模型药证实了药物反应种族差异E.以上均是2.遗传药理学的发展经历了哪些阶段（）A.描述性阶段B.系谱研究表型活性研究阶段C.单碱基变异研究阶段D.组学研究阶段F.分子生物学研究阶段3.CYPIA2活性增强可能是下面哪些疾病的危险因素（A.结肠癌B.膀胱癌C.肺癌D.乳腺癌E.食管癌4.经CYP2C19代谢的药物有（）A.S-美芬妥英B.奥美拉嘎C.普蔡洛尔D.地西洋E.丙米嗪5.CYP3A主要存在于（）A.心B.肝C.小肠D.肾E.脑6.以下对尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）描述正确的有（）A.UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织B.参与内源性激素、药物以及许多毒物的代谢B.根据核昔酸序列的相似性分为四个家族：UGT1,UGT2,UGT3和UGT8C.人类UGTlA9的突变可改变人体内胆红素代谢水平，导致遗传性高胆红素血症D.UGT2B7主要表达于肝脏，是最重要的葡萄糖醛酸基转移酶7.由NAT2代谢的药物有（）A.磺胺二甲喀唳B.异烟胱C.对氨基水杨酸D.普鲁卡因胺E.对氨基苯甲酸8.遗传药理学主要研究哪几类基因多态性对药物的反应（）A.药代动力学基因变异B.药效动力学基因变异C.生物药剂学基因变异D.转运体基因变异E.以上均是9.以下药物可能引起G6PD缺陷者发生溶血的有（）A.氯喳B.柳氮磺叱咤C.吠喃西林D.阿司匹林E.氯霉素10.遗传药理学在新药研发和开发中的应用意义（）A.开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药B.发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径C.改善药物开发和新药临床试验过程D.提高新药研制的成功率E.降低新药开发成本和医疗费用，减少参试人群数量(三)名词解释1.药物基因组学(pharmacogenomics)2.单核昔酸多态性(SNPs)3.细胞色素P450(CYP450)4.硫喋吟甲基转移酶(thiepursnemellyranferase,thiopurineS-InethyltranSferaSe,TPMT)5.NAT2(N-acetyrangerase2)6.全基因组关联研究(Genote-WidleAssociationSadies j GWAS)(四)简答题1.简述遗传药理学的研究目的及其意义。
临床药理学思考题
临床药理学思考题第一章绪论1.临床药理学的主要研究内容及职能是什么？主要研究内容：药效学、药动学、毒理学、临床试验、药物的相互作用研究. 职能：新药的临床研究与评价（GCP）、市场药物的再评价、药物不良反应的监测、承担临床药理学教学与培训工作、开展临床药理学服务2.新药临床试验一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期，主要研究内容分别是什么？（P5)3.临床试验的伦理要求（赫尔辛基宣言的原则）1. 坚持符合医学目的的科学研究2. 保护受试者的权益3. 知情同意的原则贯穿整个临床试验4. 发挥伦理委员会的重要作用5. 提高实验人员的素质第二章临床药物代谢动力学1、一级动力学和零级动力学的特点一级：1）等比转运，但单位时间内药物转运量随时间下降。
2）半衰期、总体清除率恒定，与给药剂量或浓度无关。
3）血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）与所给的剂量成正比零级：1）等量转运。
2）半衰期、总体清除率不恒定，加大剂量，半衰期超比例可延长，总体清除率可超比例减小，3）AUC与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。
2、影响药物分布的因素P11血浆蛋白结合率、细胞膜屏障、器官血流量和膜的通透性、体液的PH和药物的解离度、药物与组织的亲和力、药物转运体第三章治疗药物检测和给药个体化1、哪些药物需要进行TDM并举例（简述治疗药物监测的临床应用。
）(1) 药物的有效血药浓度范围窄。
此类药物多为治疗指数小的药物如强心苷类地高辛，它们的有效剂量与中毒剂量接近。
(2) 血药浓度个体差异大的药物。
如三环类抗抑郁药丙咪嗪。
(3) 具有非线性药代动力学特性的药物。
苯妥英钠，茶碱，水杨酸等。
(4) 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除（利多卡因，茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。
(5) 长期用要的患者依从性下降；或者某些药物长期使用后产生耐药性、诱导（抑制）肝药酶的活性而引起药效降低（升高），以及原因不明的药效变化。
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CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系
PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征 EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌
2. S-美芬妥因代谢多态性
S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4’-羟化
美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。
PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%，
从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。
3. 研究内容
(1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响
(2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径
4. 研究方法
(1)人群调查研究
(2)双生子研究
(3)家谱研究 (4)细胞学研究
过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。
三、遗传因素对药物效应的影响
1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH 减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。
G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，
2. 华法林耐受性
华法林
(－) 促凝血因子活化
VitK
VitK环氧化物 还原酶
VitK
华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。
此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。
其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常， 对华法林亲和力降低所致。 此异常属常染色体显性遗传。
大约有3亿人有此缺陷。 临床经验表明： 酶活性高于30%，难发生溶血 酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于5%，年伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等 抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等 解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等 其它：维生素K、丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素
联合用药
与对氨水杨酸联用，减少肝损害
与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒
乙酰化表型与自发性疾病
慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。
乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重
要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。
4. 过氧化氢酶多态性
1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽 女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。 患者兄弟6人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传 基因型rr。
PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉 人1%，白种人5~10%。
由CYP2D6控制代谢的药物有：
β 受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔） 抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律） 降压药（异喹胍、胍生） 止咳平喘药（可待因、右美沙芬）
三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）
1. 异喹胍氧化代谢多态性
异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4’-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。
EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR＜12.6 PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR＞12.6
四、遗传药理学在临床药物治疗个体 化中的意义
• ⑴针对病人基因型选择合适的药物 • ⑵针对病人基因型选择个体化剂量 • ⑶早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预 防发病和采取有效治疗
要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大
影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早
发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。
对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查
（如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶
活性等）。
对于已确诊有遗传缺陷的患者应根据遗传学知 识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现 问题，为其今后用药作参考。 临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避 免遗传变异带来的不利影响。 采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。
遗传药理学与临床合理用药
（Pharmacogenetics）
引言
据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生 理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵 双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且 同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、
慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人50~70%，中国
人20~30%，加拿大爱斯基摩人5%。
乙酰化多态性与临床意义
异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病
异烟肼的临床应用
疗
效
每日用药1次，快=慢 每周用药1~2次，快＜慢 外周神经炎，慢23%，快3%
毒副作用
异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性
1. 含义
研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药 理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。
2. 发展
2. 发展 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血 之类的特殊反应。
1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏
所致。 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典 研究。 1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中 一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并
多基因遗传变异
多个非等位基因发生变异 不遵循 无显、隐性之分 有家族性, 同胞发生率1~10% 易受环境因素影响
不连续多峰曲线
正态分布
三、遗传因素对药物代谢影响
1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性
快乙酰化：NAT2多，t1/2 45~110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄 慢乙酰化：NAT2少，t1/2 2.0~4.5h，rr， 30%经肾原形排泄
267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药浓 度呈二态分布
经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普
卡 因胺、柳氮磺吡啶等。
(5)分子水平研究
分布频率曲线图
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 单基因遗传变异
个 体 数 目 代谢比值或药理效应 多基因遗传变异
二、遗传变异的基因控制
有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异 都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异
一个等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 有显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高25~50% 不易受环境因素影响
苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。
100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
药 物 血 浆 半 衰 期 （ 小 时 ）
双香豆素 安替比林
双香豆素 安替比林
同卵双生
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
一、遗传药理学 (pharmacogenetics)
中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。
经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美
拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。
3. 乙酰化代谢多态性
异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2 （NAT2乙酰化代谢成
乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙 酰化能力呈二态性 分布。
再 见