临床试验的统计学设计与数据分析

案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果
由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。
• 系统误差
选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
实验误差
• 系统误差
选择偏倚（selection bias）
入选偏倚，排除偏倚：研究者如果对临床试验方 案的入选标准规定得不够具体明确，使得两组入 选的试验对象不尽相同，即使在同一组病人，也 不具有同质性。 分组不均衡性偏倚： 非随机方法分组，影响疾 病转归与预后的因素在组间无法均衡 非同期对照偏倚：不同时期的资料中被研究的对 象的条件、环境等都很难保持一致，可比性差。
实验误差
• 系统误差
混杂偏倚（confounding bias）
临床试验中混杂偏倚是指当研究某一处理因素与 疾病的疗效关系时，另一种伴随的非处理因素产生的效 应，干扰着处理因素所产生的效应，这一伴随因素称为 混杂因素。
疾病的转归除了药物的治疗作用外，还与疾病的自 然过程、辅助治疗、及病人的体质因素等有关。如果只 注意干预措施与疾病之间的联系而忽略了其他因素在各 对比组中的均衡问题，就会发生混杂偏倚而容易导出错
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。
基本要素
• 试验效应
临床终点 对患者感受，功能状态和生存情况的直接测
量。 替代终点
在治疗试验中用于替代有意义的临床终点， 衡量患者的主观感受，功能恢复情况和生存情况， 并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征。
基本要素
•源自文库试验效应
构造综合指标
问题举例：某真菌药物疗效等级评价
痊愈：症状消失，真菌培养转阴 显效：症状评分下降>70%，真菌培养转阴 有效：症状评分下降>50%，真菌培养阳性 无效：症状评分下降<50%，真菌培养阳性
实验误差
• 系统误差
信息偏倚（information bias）
调查偏倚： 两组的调查环境与条件不相同；调 查人员的询问态度、方式不统一；试验组及对 照组分别由两个人进行调查。 回忆偏倚：受试者的记忆不完整，使其准确性 与真实情况之间存在着误差。 无应答偏倚：无应答者与应答者往往在临床经 过等方面存在着系统差异
• 随机
实施 试验分组随机，试验顺序随机
手段 计算机伪随机数发生 随机数字表与硬币
基本原则
• 随机 方式
完全随机化 分层随机化 区组随机化 动态随机化
基本原则
• 重复
在相同的实验条件下进行多次的研究或多次 的观察，以提高试验的可靠性和科学性
整个试验结果的可重复性 充分的样本含量-用多个试验单位完成研究 同一试验单位的重复观察
误的结论。
基本要素
• 受试对象 • 处理因素 • 实验效应
基本要素
• 受试对象
样本与总体：通过对一组样本干预效果的观察， 推断试验方法对所有同类患者的干预效果
入选标准：试验方法应用于临床的目标群体 排除标准：去除病情过于复杂，影响疗效评价， 不适合参与试验研究的人群 探索性研究与确证性研究
基本要素
实验误差
实验误差
• 随机误差
由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。
• 系统误差
也称偏倚；在临床试验过程中，由人为因素所 致，有方向，无规律，无法用统计学分析进行 估计的误差。
实验误差
实验误差
• 随机误差
• 处理因素
根据研究目的，研究者所要观察的作用于 实验对象，并引起直接或间接效应的因素即为 处理因素
处理因素与混杂因素
基本要素
• 试验效应
试验效应:是指处理因素作用于受试对象而
产生的各种效应（有效性，安全性）
主要终点、次要终点 临床终点、替代终点 构造综合指标
基本要素
• 试验效应
主要终点 与试验目的有本质联系 能确切反应处理效应的指标
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果
基本原则
• 对照 • 随机 • 重复
基本原则
• 对照 原则
均衡 专设 同期
类型
安慰剂对照 标准治疗或阳性治疗对照 ……
基本原则
• 随机
使参与临床试验研究的受试者，有同等的机 会被分配进入不同的处理组，以使大量难以控 制的非处理因素的影响在各组间尽可能保持均 衡一致，并归于试验误差之中。
基本原则
案例
• 实例分析
目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。
临床试验的统计学设计 与数据分析
北京大学第一医院
李雪迎 2017.4.11
临床试验的目的
验证临床干预方法的 干预效果和安全性
临床试验的目的
验证临床干预方法的 干预效果和安全性
临床试验研究中的重要问题
• 实验设计科学严谨 • 研究数据准确可靠 • 统计方法正确合理
临床试验研究方案设计
案例
• 实例分析