雌激素受体信号转导途径和功能_吴艳
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此外，雌激素受体的功能和改变还与机体的基因多态性 有关。在研究中发现 ERα 的基因多态性会影响子宫内膜异 位证的发生［30］，而与心血管疾病的关系还需要进一步研究。 当前，雌激素替代疗法虽然在女性一级和二级心血管疾病防 治中尚存在争议，因此应用植物雌激素及选择性雌激素受体 调节剂作为雌激素替代疗法的选择成为研究的热点之一，随 着基础及临床研究的更加系统与深入，将有助于认识雌激素 及其受体在心血管系统中的作用机制，这些研究将帮助人们 探讨更年期疾病治疗的最佳方法。
雌激素对心血管系统的影响十分广泛，其机制之一就是 通过经典途径，即影响基因调控及蛋白表达的“基因组效应” 机制。通常，雌激素和雌激素化合物的作用是通过细胞内两 个“经典”核雌激素受体 α（ ERα） 和 β（ ERβ） 介导。雌激素通 过 ER 调节转录过程，包括核转录、结合特殊的效应原件和目 的基因的表达进行 调 控［7］。 核 雌 激 素 受 体 是 调 节 雌 激 素 复 合物功能的转录因子，即使没有直接结合到靶基因的 DNA 上 也可以通过其 他 类 蛋 白 质 相 互 作 用，从 而 调 控 基 因 表 达［8］。 在生理功能上，雌激可以素增加扩张血管的酶（ 如 NOS） 和前 列环素合酶的基因表达［9］。在雌激素缺乏时，ER 可以作为 与 HSP90（ 热休克蛋白 90） 相关联的不活泼单体形式存在。 结合雌 激 素 后，雌 激 素 受 体 在 经 历 了 分 离 的 构 象 变 化 与 Hsp90 裂解，成为独立的二聚体结构。这种二聚体结构与雌 激素和 DNA 具有很高的亲和力［10］。随后雌激素进入细胞， 激活的 ER 可以直接与雌激素反应元件（ ERE） 结合，然后与 靶基因或与其他转录因子相互作用形成复合物，如原癌基因 Fos / Jun（ AP-1 响应要素） 和 SP-1 （ GC-SP-1 基序） ［11］，引起共 同调节蛋白对目标基因启动子作用的恢复，导致信使核糖核 酸（ mRNA） 水平及与之相关的蛋白质水平的升高或者降低， 从而产生生理效应。研究发现雌激素通过经典的基因组效应 发挥生理作用从而改善女性更年期衰老的现象。Annalisa［12］ 在研究中发现配基激活的雌激素受体可以与 hTERT 启动子 区域的蛋白结合，对人体端粒酶的表达和活性的正常有保护 作用。 3 雌激素受体信号传导的非经典途径
基金项目： 国家自 然 科 学 基 金 （ No 81173190 ） ； 江苏省中 医 药 局 资 金 （ No LZ09002）
作者简介： 吴 艳，女，硕士研究生 通讯作者： 卞慧敏，女，研究员，研究方向： 中药心血管药理，E-mail： hm-
bian@ sina． com
发挥雌激素的作用。这种非经典的信号通路的出现，被认为 雌激素受体可以调节基因表达的一个独特的机制。 2 雌激素受体信号传导的经典途径
·242·
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
◇专论◇
雌激素受体江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210029）
摘要：雌激素及其受体对绝经后女性心血管系统生理和病理 多方面有重要的影响，具有潜在的临床治疗意义。研究发现， 雌激素对机体的作用主要通过与雌激素受体（ ER） 的结合实 现。雌激素受体分为两大类，即经典的雌激素受体 ERα、ERβ 以及膜雌激素受体以 GPER 为代表。雌激素与其受体结合引 起效应的作用途径分为基因型和非基因型两种。该文主要对 雌激素受体信号转导途径和功能进行综述，尤其将膜雌激素 受体 GPER 对心血管系统的作用作为重点，便于进一步研究 雌激素及其受体的作用机制，为临床更年期动脉粥样硬化的 治疗提供参考。 关键词：雌激素； 雌激素受体； 基因型和非基因型； 心血管功能
随着人们对膜雌激素受体的认识，雌激素作用的非经典 途径的研究更加深入。介导非经典途径的膜雌激素受体有多 种，其中比较重要的是 G 蛋白偶联的雌激素受体 GPER。人 们在研究乳腺癌细胞时，发现有新的膜雌激素受体转导通路 即 GPER［13］激活的转导通路。GPER 存在于细胞膜上［14，15］， 有 375 个氨基酸残基组成。 3． 1 GPER 的信号转导 目前已有大量文献报道了关于对 GPER 的结构、组织分布、信号途径和生物学效应的研究结 果，更进一步确定了 GPER 在雌激素快速非基因效应中重要 的转导作用。GPER 与雌激素结合后可以迅速激活信号通 路［16］，一些研究报道已经指出 GPER 广泛表达于心血管系统 中，包括心脏、乳内动脉、隐静脉、内皮细胞以及毛细血管外膜 细胞等。GPER 介导的快速效果是通过酶和细胞膜离子通道 相关的细胞膜上 雌 激 素 受 体 激 活 的 传 输 途 径 ，被 称 为“非 基 因组”信号途径［17］。目前的大量研究表明，GPER 作为 G 蛋 白偶联雌激素受体，通过与雌激素类物质结合，快速激活细胞 内的第二信号系统，包括 PI3K、ERK 的激活、钙离子动员和
参考文献：
［1］ Orshal JM，Khalil RA． Gender． sex hormones，and vascular tone［J］． Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（ 2） ： 233 － 49．
［2］ Dubey RK，Imthurn B，Barton M，et al． Vascular consequences of menopause and hormone therapy： importance of timing of treatment and type of estrogen［J］． Cardiovasc Res，2005（ 66） ： 295 － 306．
雌激素是一种类固醇激素，在人体靶组织具有分布广泛、 调节功能多样的特点。卵巢分泌是雌激素的主要来源，另有 少量雌激素来自于肾上腺皮质分泌以及从周围组织中转化。 人体内的雌激素主要有占主导地位的 17-β 雌二醇和含量较 低的雌三醇。雌激素的生物学效应大致受到三种雌激素受体 的调节，即雌激素受体 α（ ERα） 、雌激素受体 β（ ERβ） 、G 蛋 白偶联的雌激素受体（ GPER） ［4］。经典的雌激素受体 ERα、 ERβ 大部分存在于细胞核，在细胞内作为配基激活的转录因 子。这两种受体发挥作用的方式主要通过经典调节途径，即 雌激素与雌激素受体（ ER） 在细胞核结合形成二聚体，再结合 位于目标基因启动子的雌激素反应元件（ EREs） ［5］，从而发挥 作用。GPER 雌激素受体则主要通过非经典调节途径，即雌 激素与其受体的结合可以诱导结合部位的构象发生改变，这 种构象的改变可以引起一些辅助蛋白的聚集［6］，从而快速的
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
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cAMP 的产生等，并间接调节一系列基因转录，在细胞中发挥 多种类型 生 物 学 效 应； （ 1 ） PI3K 途 径： Lin 等［18］ 在 高 表 达 GPER 受体的子宫内膜异位细胞 H-38 和绒毛膜细胞的研究 中，采用新的 GPER 特异性激活剂 STX，证明了 GPER 可启动 PI3K 的级联反应； （ 2） ERK 途径： Maggiolini 等［19］的研究证实 雌激素与 GPER 结 合 后，能 引 发 MAPK 的 级 联 反 应 并 激 活 ERK 途径，启动 c-fos 的转录，使 c-fos 的表达上调，从而促进 细胞的生长和增殖； （ 3） Ca2 + 途径： 雌激素与 GPER 结合后， 可使细胞内 Ca2 + 迅速上升。加入 GPER 特异性激动剂 G-1 活 化 GPER 后发现，细胞内 Ca2 + 同样浓度迅速升高，同时也可 激活 Ca2 + 结合蛋白引起细胞反应，证明 GPER 参与了对 Ca2 + 信号途径的调节［20］； （ 4） cAMP 途径： 研究发现 GPER 可以活 化腺苷酸 环 化 酶 （ AC） ，催 化 ATP 生 成 cAMP，使 细 胞 内 的 cAMP 增加，激活蛋白激酶 A（ PKA） ，降低 ERK1 /2 活性，进而 调控细胞生长［21］。 3． 2 GPER 在 心 血 管 系 统 表 达 的 定 位 与 功 能 Broughton 等［22］研究发现 GPER 存在于大鼠颈动脉内皮和血管平滑肌 细胞上，其表达遍及整个颈动脉壁。还有研究指出给正常大 鼠静脉灌注 GPER 激动剂 G-1 后血压显著降低，啮齿类动物 和人的血管在 G-1 作用下会出现血管扩张［23］。同时，GPER 还能阻断血管收缩引起的细胞内 Ca2 + 聚集和血管紧张度增 加以及 血 清 刺 激 引 起 的 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖，而 缺 乏 GPER 基因的小鼠则没有这种血管舒张效应。在一些实验中 发现，GPER 主要存在于细胞的内质网中，并且细胞内 GPER 的表达能够启动细胞信号的转导［24］。用雌激素类衍生物在 共聚焦显微观察下发现，GPER 在内质网上的位置与 GPER 的表达有关。人体血管平滑肌细胞培养发现，在细胞内给药 后，使细胞内钙离子外流速度更快，这说明 GPER 的确是一种 存在于内质网上的与 G 蛋白耦联的受体［25］。同时有研究发 现人体血管平滑肌细胞在使用 GPER 激动剂刺激时可以增加 MAPK 磷酸化作用［26］，与抑制人体血管平滑肌细胞的增殖有 关。GPER 的主要作用是可以与雌激素或者相应的兴奋剂结 合，然后活化异源三聚体的 G-蛋白，这种 G-蛋白可以导致一 些效应，如激活腺苷酸环化酶和 c-Src 蛋白［27］。c-Src 蛋白可 以激活基 质 金 属 蛋 白 酶，与 表 皮 生 长 因 子 受 体 转 录 有 关。 GPER 的表达还可以在一些乳房和子宫内膜癌细胞中出现过 表达，而它对人类癌症的作用正在研究中［28］。同时用 GPER 缺失的小鼠进行血管效应研究时发现，GPER 缺失的小鼠无 论雌雄都会出现明显的腹部肥胖，说明雌激素通过 GPER 的 信号途径对脂肪细胞和新陈代谢的影响与性别无关； 同样在 肥胖情况下的糖耐量异常也与 GPER 缺失有关［29］。因此， GPER 是一种新型的雌激素受体，它与调节血管张力，血管平 滑肌细胞生长，人体肥胖有比较重要的关系。
［3］ Barton M，Meyer MR． Postmenopausal hypertension： mechanisms and therapy［J］． Hypertension，2009（ 54） ： 11 － 8．
［4］ Meyer MR，Haas E，Prossnitz ER，et al． Non-genomic regulation of vascular cell function and growth by estrogen［J］． Mol Cell Endocrinol，2009，308： 9 － 16．
雌激素对心血管有多种作用，其中包括调节血脂浓度、改 善纤溶和抗纤溶平衡、促进抗氧化性能和血管活性分子的产 生。心血管疾病 （ CVD） ，如 冠 状 动 脉 疾 病 （ CAD） 和 高 血 压 （ HTN 型） 在妇女绝经前低于同年龄的男子［1］。但是当女性 绝经后内源性雌激素水平降低时，约 95% 的妇女会发生心血 管疾病［2］。由于在未来 40 年全球绝经后妇女人数预计要增 加 1 亿左右［3］，所以了解雌激素对更年期妇女心血管健康的 影响越来越重要。流行病学和实验研究表明内源性雌激素对 动脉粥样硬化作用是干扰了动脉粥样硬化的进程和免疫反 应。雌激素受体的功能贯穿动脉粥样硬化的不同阶段。因此 加强对雌激素受体分子机制的研究可以帮助治疗更年期女性 心血管疾病。 1 雌激素和雌激素受体
雌激素对心血管系统的影响十分广泛，其机制之一就是 通过经典途径，即影响基因调控及蛋白表达的“基因组效应” 机制。通常，雌激素和雌激素化合物的作用是通过细胞内两 个“经典”核雌激素受体 α（ ERα） 和 β（ ERβ） 介导。雌激素通 过 ER 调节转录过程，包括核转录、结合特殊的效应原件和目 的基因的表达进行 调 控［7］。 核 雌 激 素 受 体 是 调 节 雌 激 素 复 合物功能的转录因子，即使没有直接结合到靶基因的 DNA 上 也可以通过其 他 类 蛋 白 质 相 互 作 用，从 而 调 控 基 因 表 达［8］。 在生理功能上，雌激可以素增加扩张血管的酶（ 如 NOS） 和前 列环素合酶的基因表达［9］。在雌激素缺乏时，ER 可以作为 与 HSP90（ 热休克蛋白 90） 相关联的不活泼单体形式存在。 结合雌 激 素 后，雌 激 素 受 体 在 经 历 了 分 离 的 构 象 变 化 与 Hsp90 裂解，成为独立的二聚体结构。这种二聚体结构与雌 激素和 DNA 具有很高的亲和力［10］。随后雌激素进入细胞， 激活的 ER 可以直接与雌激素反应元件（ ERE） 结合，然后与 靶基因或与其他转录因子相互作用形成复合物，如原癌基因 Fos / Jun（ AP-1 响应要素） 和 SP-1 （ GC-SP-1 基序） ［11］，引起共 同调节蛋白对目标基因启动子作用的恢复，导致信使核糖核 酸（ mRNA） 水平及与之相关的蛋白质水平的升高或者降低， 从而产生生理效应。研究发现雌激素通过经典的基因组效应 发挥生理作用从而改善女性更年期衰老的现象。Annalisa［12］ 在研究中发现配基激活的雌激素受体可以与 hTERT 启动子 区域的蛋白结合，对人体端粒酶的表达和活性的正常有保护 作用。 3 雌激素受体信号传导的非经典途径
基金项目： 国家自 然 科 学 基 金 （ No 81173190 ） ； 江苏省中 医 药 局 资 金 （ No LZ09002）
作者简介： 吴 艳，女，硕士研究生 通讯作者： 卞慧敏，女，研究员，研究方向： 中药心血管药理，E-mail： hm-
bian@ sina． com
发挥雌激素的作用。这种非经典的信号通路的出现，被认为 雌激素受体可以调节基因表达的一个独特的机制。 2 雌激素受体信号传导的经典途径
·242·
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
◇专论◇
雌激素受体江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210029）
摘要：雌激素及其受体对绝经后女性心血管系统生理和病理 多方面有重要的影响，具有潜在的临床治疗意义。研究发现， 雌激素对机体的作用主要通过与雌激素受体（ ER） 的结合实 现。雌激素受体分为两大类，即经典的雌激素受体 ERα、ERβ 以及膜雌激素受体以 GPER 为代表。雌激素与其受体结合引 起效应的作用途径分为基因型和非基因型两种。该文主要对 雌激素受体信号转导途径和功能进行综述，尤其将膜雌激素 受体 GPER 对心血管系统的作用作为重点，便于进一步研究 雌激素及其受体的作用机制，为临床更年期动脉粥样硬化的 治疗提供参考。 关键词：雌激素； 雌激素受体； 基因型和非基因型； 心血管功能
随着人们对膜雌激素受体的认识，雌激素作用的非经典 途径的研究更加深入。介导非经典途径的膜雌激素受体有多 种，其中比较重要的是 G 蛋白偶联的雌激素受体 GPER。人 们在研究乳腺癌细胞时，发现有新的膜雌激素受体转导通路 即 GPER［13］激活的转导通路。GPER 存在于细胞膜上［14，15］， 有 375 个氨基酸残基组成。 3． 1 GPER 的信号转导 目前已有大量文献报道了关于对 GPER 的结构、组织分布、信号途径和生物学效应的研究结 果，更进一步确定了 GPER 在雌激素快速非基因效应中重要 的转导作用。GPER 与雌激素结合后可以迅速激活信号通 路［16］，一些研究报道已经指出 GPER 广泛表达于心血管系统 中，包括心脏、乳内动脉、隐静脉、内皮细胞以及毛细血管外膜 细胞等。GPER 介导的快速效果是通过酶和细胞膜离子通道 相关的细胞膜上 雌 激 素 受 体 激 活 的 传 输 途 径 ，被 称 为“非 基 因组”信号途径［17］。目前的大量研究表明，GPER 作为 G 蛋 白偶联雌激素受体，通过与雌激素类物质结合，快速激活细胞 内的第二信号系统，包括 PI3K、ERK 的激活、钙离子动员和
参考文献：
［1］ Orshal JM，Khalil RA． Gender． sex hormones，and vascular tone［J］． Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（ 2） ： 233 － 49．
［2］ Dubey RK，Imthurn B，Barton M，et al． Vascular consequences of menopause and hormone therapy： importance of timing of treatment and type of estrogen［J］． Cardiovasc Res，2005（ 66） ： 295 － 306．
雌激素是一种类固醇激素，在人体靶组织具有分布广泛、 调节功能多样的特点。卵巢分泌是雌激素的主要来源，另有 少量雌激素来自于肾上腺皮质分泌以及从周围组织中转化。 人体内的雌激素主要有占主导地位的 17-β 雌二醇和含量较 低的雌三醇。雌激素的生物学效应大致受到三种雌激素受体 的调节，即雌激素受体 α（ ERα） 、雌激素受体 β（ ERβ） 、G 蛋 白偶联的雌激素受体（ GPER） ［4］。经典的雌激素受体 ERα、 ERβ 大部分存在于细胞核，在细胞内作为配基激活的转录因 子。这两种受体发挥作用的方式主要通过经典调节途径，即 雌激素与雌激素受体（ ER） 在细胞核结合形成二聚体，再结合 位于目标基因启动子的雌激素反应元件（ EREs） ［5］，从而发挥 作用。GPER 雌激素受体则主要通过非经典调节途径，即雌 激素与其受体的结合可以诱导结合部位的构象发生改变，这 种构象的改变可以引起一些辅助蛋白的聚集［6］，从而快速的
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
·243·
cAMP 的产生等，并间接调节一系列基因转录，在细胞中发挥 多种类型 生 物 学 效 应； （ 1 ） PI3K 途 径： Lin 等［18］ 在 高 表 达 GPER 受体的子宫内膜异位细胞 H-38 和绒毛膜细胞的研究 中，采用新的 GPER 特异性激活剂 STX，证明了 GPER 可启动 PI3K 的级联反应； （ 2） ERK 途径： Maggiolini 等［19］的研究证实 雌激素与 GPER 结 合 后，能 引 发 MAPK 的 级 联 反 应 并 激 活 ERK 途径，启动 c-fos 的转录，使 c-fos 的表达上调，从而促进 细胞的生长和增殖； （ 3） Ca2 + 途径： 雌激素与 GPER 结合后， 可使细胞内 Ca2 + 迅速上升。加入 GPER 特异性激动剂 G-1 活 化 GPER 后发现，细胞内 Ca2 + 同样浓度迅速升高，同时也可 激活 Ca2 + 结合蛋白引起细胞反应，证明 GPER 参与了对 Ca2 + 信号途径的调节［20］； （ 4） cAMP 途径： 研究发现 GPER 可以活 化腺苷酸 环 化 酶 （ AC） ，催 化 ATP 生 成 cAMP，使 细 胞 内 的 cAMP 增加，激活蛋白激酶 A（ PKA） ，降低 ERK1 /2 活性，进而 调控细胞生长［21］。 3． 2 GPER 在 心 血 管 系 统 表 达 的 定 位 与 功 能 Broughton 等［22］研究发现 GPER 存在于大鼠颈动脉内皮和血管平滑肌 细胞上，其表达遍及整个颈动脉壁。还有研究指出给正常大 鼠静脉灌注 GPER 激动剂 G-1 后血压显著降低，啮齿类动物 和人的血管在 G-1 作用下会出现血管扩张［23］。同时，GPER 还能阻断血管收缩引起的细胞内 Ca2 + 聚集和血管紧张度增 加以及 血 清 刺 激 引 起 的 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖，而 缺 乏 GPER 基因的小鼠则没有这种血管舒张效应。在一些实验中 发现，GPER 主要存在于细胞的内质网中，并且细胞内 GPER 的表达能够启动细胞信号的转导［24］。用雌激素类衍生物在 共聚焦显微观察下发现，GPER 在内质网上的位置与 GPER 的表达有关。人体血管平滑肌细胞培养发现，在细胞内给药 后，使细胞内钙离子外流速度更快，这说明 GPER 的确是一种 存在于内质网上的与 G 蛋白耦联的受体［25］。同时有研究发 现人体血管平滑肌细胞在使用 GPER 激动剂刺激时可以增加 MAPK 磷酸化作用［26］，与抑制人体血管平滑肌细胞的增殖有 关。GPER 的主要作用是可以与雌激素或者相应的兴奋剂结 合，然后活化异源三聚体的 G-蛋白，这种 G-蛋白可以导致一 些效应，如激活腺苷酸环化酶和 c-Src 蛋白［27］。c-Src 蛋白可 以激活基 质 金 属 蛋 白 酶，与 表 皮 生 长 因 子 受 体 转 录 有 关。 GPER 的表达还可以在一些乳房和子宫内膜癌细胞中出现过 表达，而它对人类癌症的作用正在研究中［28］。同时用 GPER 缺失的小鼠进行血管效应研究时发现，GPER 缺失的小鼠无 论雌雄都会出现明显的腹部肥胖，说明雌激素通过 GPER 的 信号途径对脂肪细胞和新陈代谢的影响与性别无关； 同样在 肥胖情况下的糖耐量异常也与 GPER 缺失有关［29］。因此， GPER 是一种新型的雌激素受体，它与调节血管张力，血管平 滑肌细胞生长，人体肥胖有比较重要的关系。
［3］ Barton M，Meyer MR． Postmenopausal hypertension： mechanisms and therapy［J］． Hypertension，2009（ 54） ： 11 － 8．
［4］ Meyer MR，Haas E，Prossnitz ER，et al． Non-genomic regulation of vascular cell function and growth by estrogen［J］． Mol Cell Endocrinol，2009，308： 9 － 16．
雌激素对心血管有多种作用，其中包括调节血脂浓度、改 善纤溶和抗纤溶平衡、促进抗氧化性能和血管活性分子的产 生。心血管疾病 （ CVD） ，如 冠 状 动 脉 疾 病 （ CAD） 和 高 血 压 （ HTN 型） 在妇女绝经前低于同年龄的男子［1］。但是当女性 绝经后内源性雌激素水平降低时，约 95% 的妇女会发生心血 管疾病［2］。由于在未来 40 年全球绝经后妇女人数预计要增 加 1 亿左右［3］，所以了解雌激素对更年期妇女心血管健康的 影响越来越重要。流行病学和实验研究表明内源性雌激素对 动脉粥样硬化作用是干扰了动脉粥样硬化的进程和免疫反 应。雌激素受体的功能贯穿动脉粥样硬化的不同阶段。因此 加强对雌激素受体分子机制的研究可以帮助治疗更年期女性 心血管疾病。 1 雌激素和雌激素受体