酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用

缩合剂在合成制药工业酰胺化反应中的大规模应用

酰胺键的形成是药物化学研究中应用最广泛的一类化学反应。与以往的文章不同，本文主要评价各类酰胺缩合剂在候选药物合成中由酸和胺缩合成酰胺的大规模应用，突出了每个缩合剂在工业规模上应用的优点及不足。

酰胺键常常存在于活性药物成分(API)结构中。实际上，酰胺键的形成在制药工业中是最普遍的反应之一，在所有药物化学实验室开展的化学反应中占16%。然而，酰胺合成最理想的方法，如，羧酸和胺直接缩合成酰胺，同时生成一当量的水，这是唯一的副产物，也是最理想的方法。这个理想的方法不可行是因为在缩合反应物之间会发生质子交换而形成羧酸铵盐，只有在较强反应条件下(如，高温和微波照射)才能发生缩合反应，显然这和目前候选药物的化学复杂性是不相适应的。酸活化能促进其与胺的缩合，因此发展在工业规模上活化酸并进而与胺缩合的安全、有效的方法是至关重要的。

在工业生产上选择酰胺缩合剂需要考虑许多方面，理想的试剂应该是价廉、无毒、安全、处理简单、广泛使用、易从反应混合物中除去、仅导致最小量的废水，而且在生产路线快结束形成酰胺键的同时，副产物的检测和清除在监管限制内是优先考虑的事项。当然，对于一个给定的酸和胺而言，不是所有的缩合剂都表现得一样好，上述过程及酰胺反应条件要同时考虑，以获得高的收率和选择性，好的重复性，在底物有手性中心的情况下，产生较低的差向异构化。

图1描述了2015年6月主流文献中在100 mmol规模以上应用的缩合剂报道的文献数量，基于这些文献的数量，大规模活化羧酸的首选方法依次为：（1）用碳二亚胺类形成活性酯（71例），EDC和DCC作为第一选择；（2）形成酰氯（70例），氯化亚砜和草酰氯是首选试剂；（3）CDI作缩合剂（38例）。其他引起关注的是用于混合酸酐制备的缩合剂，如特戊酰氯(PivCl)、氯甲酸异丁酯(IBCF)和正丙基磷酸酐(T3P)。

图1. 2015年6月缩合剂应用的参考文献数量，酰胺键生成规模在100 mmol以上

后续将对酰胺化反应中缩合剂的应用作一个系列报道，每期介绍一类酰胺键形成所

用试剂的情况、作用机理及其大规模应用实例。本期介绍从酰氯缩合形成酰胺键。

酰氯法缩合形成酰胺键

将羧酸转化成相应的酰氯，随后与胺反应是酰胺键形成最古老的方法之一。

酰氯对于胺的高反应活性一般会导致快速偶合，这对于有立体位阻的底物特别有用。然而，如果酸含有一个α-手性中心的话，会通过乙烯酮或吖内酯中间态异构化，这是酰氯法潜在的一个问题。

大规模制备酰氯常用到几种试剂有：氯化亚砜（SOCl2）、草酰氯((C OCl)2)、三氯氧磷（POCl3）和Vilsmeier试剂（图2），其中SOCl2和(C OCl)2是目前为止应用最广的试剂。这些方法的缺点是酰氯会产生HCl的副产物，这个可能会导致对酸敏感基团的破坏。

图2. 由酰氯形成酰胺键的试剂结构

1. 作用机理

对于试剂，如，氯化亚砜（SOCl2）、草酰氯（(C OCl)2）和三氯氧磷（POCl3），常常会加入少量的DMF，作为形成酰氯的催化剂。Scheme 1详细描述了从SOCl2和DMF催化形成酰氯的作用机理，通过形成Vilsmeier-Haack中间体（Vilsmeier 试剂）和重新产生DMF 而得到所需的酰氯。Vilsmeier 试剂是一个稳定、自由流动的结晶固体，且可以市售的试剂，通过购买可以避免制备以及处理SOCl2或(C OCl)2带来的安全隐患。但是，市售的Vilsmeier 试剂相对于要制备的酰胺键而言价格较贵，这限制了作为首选试剂的使用。

Scheme 1. 用SOCl2和DMF催化形成酰氯的机理

酰氯和胺的反应可以通过使用有机碱，如TEA，DIEA，或吡啶作为缚酸剂，在无水条件下进行，有机碱用来中和HCl副产物。尽管对水很敏感，酰氯也可以在碱水溶液（NaOH, NaHCO3, K2CO3, K3PO4）存在下在Schotten-Baumann条件下和胺反应。二氯亚砜是转化酸为酰氯最常见的试剂，一个最主要的原因是成本，该试剂价廉，是制备酰氯最经济有效的方式。但其缺点是，当它和DMF催化剂一起使用时能形成潜在的二甲氨基甲酰氯，后者在动物模型中是一致癌物质。形成该副产物的机理见Scheme 2.

Scheme 2. 二甲氨基甲酰氯的形成机理

2. 应用比较

用SOCl2形成酰氯一般常用的溶剂有甲苯、THF、正庚烷、MeCN和甲醚（DME）。有时SOCl2既作反应物，也作反应溶剂。反应结束后，过量的SOCl2在分离酰氯前可以通过蒸馏除去，或者直接将此反应混合物用作后续的酰胺化反应。

草酰氯也是制备酰氯常用的试剂，该试剂相比SOCl2有以下几个优点：（1）它的沸点

（2）不同于SOCl2/DMF组合，(C OCl)2/DMF 低（分别为61 ℃和75 ℃)，更容易通过蒸馏除去；

不会形成二甲氨基甲酰氯。但是会产生当量的CO2和剧毒的CO副产物，这就需要有足够的安全和工程控制来吸收气体。由(C OCl)2形成酰胺键可以在一些溶剂中按比例缩放，如甲苯，THF，EtOAc，DIEA或MeCN。反应结束后，可通过蒸馏除去过量的(C OCl)2，这样获得的酰氯一般不经分离，直接和相应的胺反应生成酰胺。

三氯氧磷在大规模酰胺化反应中较少应用，虽然这个试剂可以大量获得，并且与SOCl2一样价格低廉。而PCl3或PCl5虽然也可以大量市售且在价格上有竞争力，但其用于酰氯的大规模制备在同行评议的文献中还没有实例。

总之，通过市售的酰氯的作为酰胺化试剂用来大规模制备酰胺是可行的，且不需要预先对羧酸进行活化。需要指出的是，酰溴在使用上有限，主要因为其较高的价格和更少的选择性。

3.实例应用

1）二氯亚砜

Scheme 3. 活性化合物4合成过程中酰胺键的形成

雅培实验室（Abbott Laboratories）的Stone 及其合作者报道了HIV 蛋白酶抑制剂4的制备（Scheme 3），最后一步涉及到酸1和胺3的缩合。最初药物合成组采用EDC/HOBt进行缩合，但EDC的高成本和有限的供货以及HOBt在处理过程中的危险性，促使他们寻找更适合于大规模生产的缩合方法；另外胺3希望是完全消耗掉，否则4的分离会比较困难。用T3P/NMM只能得到部分转化且有降解的副产物，然而通过草酰氯或氯甲酸酯得到的活性酯（NHS，或HOBt酯）收率较低，还存在由酸1衍生而来的聚合副产物。

酸1与SOCl2或POCl3反应可以得到酰氯2。该酰氯是一个可以分离的固体。为了完全转化得到想要的活性化合物4，作者分别考察了有机碱（吡啶，DMAP，NMM，咪唑）和无机碱（Na2CO3，NaHCO3）作为缚酸剂，发现咪唑是最佳的选择。在实验室的规模上，酸1溶于THF后用1.25当量的SOCl2处理，0 ℃搅拌1 h，浓缩后残余物溶解在DMF中，随后在0 ℃下加入胺3和咪唑的乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，反应液处理后用正庚烷/乙酸乙酯结晶，分离得到酰胺4，收率为92%。（Stoner, E.J.;Stengel, P.J.;Cooper,A. J. Org. Proc. Res. Dev., 1999, 3, 145.）

2）草酰氯