临床药物代谢动力学-时间药物代谢动力学
临床药物代谢动力学与药效学课件
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药物特异作用的机制—受体学说
l 受体的基本概念：受体是糖蛋白或脂蛋 白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细 胞核内。各种不同的受体有特异的结构和 构形，受体上有多种功能部位，受体的存 在已得到多方证实，有的受体已能分离提 纯，弄清了分子结构，对受体的功能、信 息的转导等过程也有了相当深的了解。受 体学说已被公认是阐明生命现象和药物作 用机制的基本理论。
反映药物从体内消除快慢的指标,
是制定给药方案的重要依据。一次给药
后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。
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•10
药代动力学基本概念
3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。 F = AUCiv×100% 影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过
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药物特异作用的机制—受体学说
l 受体激动药激动受体的基本过程： l 1）影响细胞膜上的离子通道； l 2）与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶； l 3）受体本身包含某种酶，受体激动后可 l 直接激活这些酶而转导信息；
4) 通过调节基因转录，影响特异活性蛋 白质的生成。
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药物的体内过程
三、生物转化(代谢) ：指药物在体内发生的 化学结构改变。通过代谢可以产生4方面的 结果：
l 1）成为无活性物质； l 2）使无活性药物变为有活性的代谢 l 产物； l 3）转化为其它活性物质； l 4）产生有毒物质。
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药物的体内过程
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药代动力学基本概念
5、药时曲线：以时间为横坐标，以药物数 量为纵坐标作出的曲线。在药代动力学研 究中，大多是通过血样或尿样中药物浓度 的测定，绘制药时曲线，形象地表示某药 的药代动力学特征。
药物代谢的动力学及其影响因素
药物代谢的动力学及其影响因素药物是现代医学中最常用的治疗手段之一，大多数药物在人体内经历代谢代谢过程才能发挥治疗作用。
药物代谢的动力学是药物学中的一个重要课题，它研究药物在人体内代谢的规律和影响因素，对于合理用药、防治药物副作用等方面具有重要意义。
一、药物代谢的基本概念药物代谢是指药物在人体内发生的化学变化过程，一般包括药物的吸收、分布、代谢、排泄等几个方面。
其中，药物代谢是决定药物在体内停留时间和效应的重要因素之一。
药物代谢一般分为两种类型，即氧化还原代谢和水解代谢。
氧化还原代谢是指药物分子内部的某些基团经过氧化、还原、环化等反应而发生改变，一般是由具有氧化作用的酶催化发生的。
水解代谢则是指药物分子内部的酯键、醚键、胺键等被酶水解，一般是由具有水解作用的酶催化发生的。
根据药物代谢的部位不同，药物代谢还可以分为两种类型，即肝脏代谢和非肝脏代谢。
肝脏代谢是指药物在肝脏中发生代谢反应，一般是由肝脏细胞内的酶催化发生的。
而非肝脏代谢则指药物在肠道、脑、肺以及其他组织器官中发生代谢反应。
二、药物代谢的动力学药物代谢的动力学是指药物在人体内代谢的时间和速度，它可以用药物代谢动力学曲线来表示。
药物代谢动力学曲线一般分为三个阶段，即吸收期、分布期和排泄期。
吸收期是指药物进入人体，到达血液中达到最大浓度的时间，一般是在服药后30分钟至1小时。
分布期是指药物经血液循环到达各个组织，分布到有效组织的时间。
排泄期是指药物从体内排出的时间，一般是通过肝脏代谢和肾脏排泄完成。
药物代谢的动力学受到多种因素的影响，包括药物的剂量、给药途径、个体差异、年龄、性别、营养状态、疾病状态等因素。
例如，药物的剂量越大，其代谢速率会变慢；口服和静脉注射的药物代谢速度也存在差异，静脉注射的药物代谢速度比口服快；年龄和性别等因素也会影响药物代谢速率，男性的药物代谢速率通常比女性快。
三、药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素很多，下面主要从药物代谢酶、个体遗传差异、疾病状态、药物相互作用等方面来介绍。
药物代谢动力学
药物代谢动⼒学药物代谢动⼒学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在⽣物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运⽤数学原理和⽅法阐述药物在机体内的动态规律的⼀门学科。
确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作⽤部位能否达到安全有效的浓度。
药物在作⽤部位的浓度受药物体内过程的影响⽽动态变化。
在创新药物研制过程中，药物代谢动⼒学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。
[1]包括药物消除动⼒学⼀级消除动⼒学:单位时间内消除的药量与⾎浆药物浓度成正⽐，⼜叫恒⽐消除零级消除动⼒学：单位时间内体内药物按照恒定的量消除，⼜叫恒量消除药物代谢动⼒学的重要参数：1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是⾎浆药物浓度下降⼀半所需要的时间。
其长短可反映体内药物消除速度。
[1]2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的⾎浆容积，即单位时间内有多少体积的⾎浆中所含药物被机体清除。
使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。
[1]3、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd），是指当⾎浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的⾎浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。
[1]4、⽣物利⽤度（bioavailability，F），即药物经⾎管外途径给药后吸收进⼊全⾝⾎液循环药物的相对量。
可分为绝对⽣物利⽤度和相对⽣物利⽤度。
[1]基本结构编辑细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜、微粒体、细胞核膜、⼩囊泡膜）总称为⽣物膜。
⽣物膜主要由蛋⽩质（60-75%）与不连续的脂质双分⼦层（25-40%，主要是磷脂）所组成。
蛋⽩质分布在脂质层的两侧，有些则嵌⼊膜内部。
膜上有膜孔（直径约8Å）及特殊转运系统。
由于⽣物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；由于具有膜孔，所以⽔及⽔溶性、⾮极性⼩分⼦药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以⽔溶性⼤分⼦物质也能选择性地通过⽣物膜。
第三章 药物代谢动力学
一、药物的跨膜转运
（一） 被动转运 （passive transport）
顺浓度梯度转运或下山转运（down-hill transport)
• 简单扩散（脂溶扩散） 脂溶性药物，大多数药物的转运方式。
• 膜孔转运（水溶扩散） 水溶性的药物，借助膜两侧流体静压
或渗透压而进行的跨膜转运。
如：尿素、乙醇、锂离子
血眼屏障 （blood-ocular barrier）
血-房水 血-视网膜 血-玻璃体
大部分治疗眼病的药物 采用局部给药
胎盘屏障 （placental barrier）
胎儿胎盘绒毛-孕妇子宫血窦
临床意义： 妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物
妊娠期尽量避免用药
四、代谢（metabolism）
横坐标围成的面积，与药物吸收总量成正比。
三、药动学模型
隔室模型（compartment model）
又称房室模型
把机体假设为一个系统，药物进入体内分 布于其中，根据转运速率的快慢可区分为若干 隔室。
房室被视为一个假设空间，只要体内某些 部位的转运速率相同，均视为同一室。
一室模型
机体
药物
吸收 中央室
解离度 非离子型（脂溶）—— 自由跨膜，容易吸收 离子型（脂不溶） —— 带电荷，不易转运
解离度 pKa
弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中的解离程度 取决于体液的pH值。
• 解离常数Ka的负对数值为pKa，表示药物的解离度。
• pKa指药物解离50%时所在体液的pH值。
• pKa与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关 • 离子障：pKa < 3 和 pKa >10 的药物，几乎全部解
➢ 非专一性酶： 微粒体酶: 微粒体混合功能氧化酶系统
临床药代动力学
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服
服药避免躺卧
• 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
• 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.
泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。 可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。 代谢 已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。1α，25-二羟-24氧代-维生素D3,1α，23，25-三羟-24-氧代-维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素 D3,1α，25R-二羟基维生素D3-26，23S-内酯，1α，25S-26-三羟维生素D3,1α，25-二 羟-23-氧代-维生素D3,1α，25R-26-三羟-23-氧代-维生素D3和1α-羟基-23-羧基-24，25 ，26，37-四去甲维生素D3。 排泄 血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持 续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的 骨化三醇后，24小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿 中发现。健康志愿者口服1μg放射标记的骨化三醇，24小时内大约10%的放射活性在 尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别 是16%和49%。 b)病人的特性 肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。
临床药物代谢动力学：药物代谢动力学公式
一室模型
一、静脉注射
1. 血药浓度经时方程
浓度时间关系
对数时间关系
一室模型 一、静脉注射
2. 重要参数：
Vd
X X0 C C0
一室模型 一、静脉注射
3. K的求算：
1）血药浓度
2）尿速度法
2）尿亏量法
一室模型 二、静脉滴注
1. 血药浓度时间方程：
k C (1 e kT) e k .t ' (t ' t T ) V .k
三、多剂量给药
1.多剂量函数
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药（经时方程）
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
（一）多剂量给药
3.间歇静脉滴注给药
一室模型
1）稳态最大和最小浓度
2）τ 、t`和 K0的估算
2.303 Ka t max lg Ka K K
c
e
Ka(t t 0)
max
FXo Vd
e
Kt max
c
KaFX 0 K (t t 0) ( Vd ( Ka K )
e
)
一室模型
三、血管外给药
2.重要参数
KaXo V /F ( Ka K ) A
一室模型
一室模型
（一）多剂量给药
4.口服给药
二室模型
血药浓度经时方程
二室模型
3）参数间的关系
K10、K12
二室模型
临床药代动力学
（二）给药途径
✓ 静脉内给药无吸收过程 ✓ 其它给药途径按吸收速度排序：
气雾→腹腔注射→吸入→舌下→ 肌注→皮下注射→口服→直肠→皮肤
消化道内吸收
吸 收 途 径
非消化道内吸收
口服给药 舌下给药 直肠给药
皮肤黏膜 肌注或皮下 鼻黏膜、支气管、肺泡
1、口服给药
吸收部位在胃肠道，影响药物吸收的因素： 1）药物方面： 1、药物的理化性质
以利迅速排除体外。
称为生物转化。 ③有时生成不同活性的代谢物；
如硝酸甘油，首过灭活约95%。
药物被代谢后： 结合率低于，则药物与血浆蛋白结合低。
肝外组织如胃肠道、肾、肺、皮肤、脑、肾上腺、卵巢等也能代谢某些药物；
（酸性药物中毒时，用碳酸氢钠洗胃，苯巴比妥）
①多数可能转化为无活性物质； ①多数可能转化为无活性物质；
缺点：吸收面积小，给药量有限；
肝药酶诱导剂 分2个时相进行：
②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性
酸性药物载体、 碱性药物载体
的代谢物（环磷酰胺）； 促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低；
管、直肠下静脉吸收进入直肠下静脉） 应。（直肠栓剂正确的给 药应塞入肛门2厘米左右）
缺点：吸收面积小、肠腔液体少 、左右；
二、分 布
药物吸收进入血液循环后，到达各脏器和组织的转 运的过程称为分布。
药物分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性有关 。如大环内酯类很难透过血脑屏障，不能治疗中枢神 经系统感染；氨基糖苷类浓集于肾小管，是造成肾毒 性的原因之一。
与血浆蛋白结合的药物分子量大，难以通过；
即研究某一时间人体内药物的存在位置、数量（浓度）。
2、解离度 非解离药物易吸收。
临床药物代谢动力学
七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度
1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆 中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。 2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。 3. CSS可用单次给药的AUC (g •h /L )计算：
AUC（单剂量）
CSS =
τ
HA
2
3
高pH
二、主动转运（active transport）
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不 依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓 度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力 有饱和性。
三、膜动转运
1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）
Non-CYP enzymes
CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP3A4/5/7
CYP2C19 CYP 2D6 CYP2E1
（五）药物代谢酶的特点：
1.专一性低 2.个体差异较大 3. 可被某些药物诱导或抑制
药物代谢酶的诱导与抑制
酶诱导剂(enzyme inducer)
能够增强酶活性的药物
2.主动转运速率
dC = Vmax • C
dt
Km+C
当 Km＞＞C 时，则
dC = dt
Vmax Km • C
dC／dt=- kC
当 C ＞＞ Km 时，则
dC = Vmax dt
dC／dt=- k
Ct=C0- kt
C0
血 药 浓 度
01
logC
血 药 浓 度
2
3 4t
0
t
零级动力学的时量曲线
常用的药物代谢动力学参数包括那些
常用的药物代谢动力学参数包括那些药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
常用的药物代谢动力学参数通常包括生物利用度（Bioavailability）、血药浓度峰值（Cmax）、时间-浓度曲线下面积（Area Under the Concentration-Time Curve，AUC）、药物半衰期（Half-life）、总体清除率（Clearance）、体积分布（Volume of Distribution）等。
1. 生物利用度（Bioavailability）：指药物在体内经过吸收后进入体循环的程度，以百分比表示。
常用的计算方法包括静脉给药和口服给药后药物浓度的比较。
2. 血药浓度峰值（Cmax）：指药物在给药后血浆或血清中达到的最高浓度。
Cmax的高低可以反映药物的吸收速度和经历的代谢和排泄过程。
3.时间-浓度曲线下面积（AUC）：是反映药物在体内总体曝露程度的参数，表示血药浓度与时间的关系。
AUC值越大，说明药物在体内停留时间越长。
4. 药物半衰期（Half-life）：指药物浓度降至初始浓度的一半所需的时间。
半衰期可以用来估计药物的消除速度。
5. 总体清除率（Clearance）：指药物从体内完全清除的速度。
体内清除药物的总速率等于药物的剂量除以血浆中的平均浓度。
所以清除率可以用来估计药物在体内的排泄速度。
6. 体积分布（Volume of Distribution）：描述药物在体内分布的广泛程度，计算方法是将药物剂量除以血浆中的初始浓度。
体积分布越大，说明药物在体内的分布范围越广。
此外，药物代谢动力学还可以进一步计算出其他参数，如药物清除率（Drug Clearance）、血浆蛋白结合率（Plasma Protein Binding），以及药物在肝脏的代谢率等。
这些参数可以帮助评估药物的药代动力学特征，并在药物治疗中确定剂量、调整给药方案等方面有重要的指导意义。
临床药物代谢动力学
1药物代谢动力学(Pharmacokinetics)——用动力学原理阐明药物的体内过程，即定量研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的动态规律，而这种复杂的动态规律可以用较简单的数学公式来描述，即研究机体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。
2、治疗窗（therapeutic window，TW）——在最低有效浓度至最大安全浓度区间的浓度范围常被称为该药物的治疗窗，也称为治疗浓度范围（therapeutic concentration range）。
3、固定效应因素——也称为相关因素，这类因素相对稳定，容易测定，包括生理、病理因素，以及实验实施的季节和人员、单位等。
4、随机效应因素——是一类较难以预知，但服从某种分布的因素。
5、药物代谢相互作用——两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生相互作用，结果是疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。
6、促变药——在药物相互作用中，促使其他药物作用改变的药物。
7、受变药——在药物相互作用中，被改变的药物。
8、竞争性抑制——抑制剂和底物对游离酶的结合有竞争作用，互相排斥，酶分子结合底物就不能结合抑制剂，酶分子结合抑制剂就不能结合底物。
9、非竞争性抑制——底物和抑制剂与酶的结合完全的互不相关，既不排斥，也不促进。
10、反竞争性抑制——抑制剂不与游离酶结合，却和酶-底物中间复合体结合，但酶-抑制剂-底物不能释放出产物。
11、生物等效性——指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同剂量，反映吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
12、药学等效性——如果两个制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可认为是药学等效的。
13、治疗等效性——如果两个制剂含有相同活性成分，并具有临床上显示具有具有安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。
临床药物代谢动力学
P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。
药物转运体（举例）
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用 引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
t1/2的计算
一室模ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 二室模型 当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。
指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等 。
总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外
01
02
清除率（CL）
CL的计算
根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药：
多次静脉注射负荷剂量的确定
多次给药方案的确定
求D,τ
多次血管外给药
给药方案的调整
T为滴注持续时间
多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率
多次静脉滴注给药
01
给药间隔时间
02
负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么
03
给药方案的调整
当t1/2 > 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。
09
K12
10
K21
11
K代表消除速率常数
12
一室模型与二室模型的比较（静脉注射）
一室模型与二室模型的比较
一房室模型 （血管外给药）
二房室模型 （血管外给药）
C，V
X0
K
中央室 XC，VC
临床药物代谢动力学
2 ，体内药量时
τ不大于t1/2 若t1/2太小，可用缓释制剂
28
例题2：某男性病人患严重旳耐药金黄色葡萄球菌感染 合并肾功能不全，请根据病人旳万古霉素表观分布容积 31.5L,清除率0. 83L/h，设计万古霉素给药方案，要求血药 浓度峰值在30mg/L，而血药浓度谷值在7. 5mg/L。有效平 均血药浓度为20mg/L。（p64）
主要依据。 药物肾清除率旳变化与肾小球滤过率变化平行，肾小球 滤过率可用内生肌酐清除率估计。正常CLcr为120ml/min。 二十四小时尿中肌酐旳量与年龄、体重、性别和肌肉发 达使用程度有关。同一种体，在稳定情况下，肌酐二十 四小时旳产量相当稳定。肌酐清除率与稳态肌苷血浓度 上升成反比。
26
当血肌苷浓度变化时，肌酐清除率：
而且在体内为一室模型拟合 3. 不能克服药效学个体差别造成旳误差 4. 不适于血药浓度与药物效应无关旳药物 5. 不用于前药合药物代谢物旳给药方案设计
35
第三节 特殊情况下给药方案调整
一、肾功能障碍时药物剂量调整 （一）肾衰引起药动学变化 1.影响给药部位旳血液灌注，可能降低药物吸收 2.影响血液pH值、蛋白含量，变化药物分布 3. 影响药物排泄（尤其是水溶性药物，主要从肾排泄）
Dss＝k0/k
fss＝C/CSS(稳态分数）
fss1ekt
13
五、单室非血管给药
DkaFD0 (ektekat) (ka k)
C kaFD 0 (ektekat) (ka k)Vd
14
4－5个半衰期后血药浓度到达稳态
15
六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度旳水平评价给 药方案合理性。
（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度
24
药物动力学和药物代谢动力学
药物动力学和药物代谢动力学药物动力学和药物代谢动力学，听上去好像是科学家们的专利，但其实它们和我们日常生活息息相关。
想象一下，你感冒了，医生给你开了药，你是不是也想知道这个药到底是怎么在你体内工作的？那就让我们从头说起，轻松聊聊这两位科学界的“老朋友”吧。
1. 药物动力学的基本概念1.1 什么是药物动力学？药物动力学，顾名思义，就是研究药物在体内是如何运动的。
想象一下，药物就像一位舞者，走进你的身体，在各个角落跳舞。
它的舞蹈包括几个步骤：吸收、分布、代谢和排泄。
听起来复杂，其实就是药物是怎么进入你体内、在体内传播、被处理和最终被排出去的。
1.2 药物的吸收和分布说到吸收，药物就像一颗颗小水滴，进到你的身体里。
你吃药后，胃肠道就像个热锅上的蚂蚁，忙着把药物吸收到血液里。
不同的药物吸收速度也不一样，有的快得像闪电，有的则慢得像蜗牛。
而一旦药物进了血液，接下来就是分布。
药物就像个快递小哥，奔波在全身各处，有的直奔目标，有的可能在你肚子里晃荡半天。
2. 药物代谢动力学的奥秘2.1 药物的代谢接下来，咱们要说的就是药物的代谢了。
这一过程可以理解为药物在你体内的“美容院”，在这里，药物被“打磨”、被“加工”，最终变得“适合出门”。
代谢主要发生在肝脏，肝脏就像个大工厂，忙着把药物转化成各种代谢产物。
有的药物在这里会变得更活跃，有的则会被“废弃”，准备排出体外。
2.2 药物的排泄说到排泄，那可是个不得不提的环节。
药物的代谢产物最终会通过尿液、汗水、甚至是呼吸排出体外。
你知道吗？有时候，药物的气味也可能通过呼吸释放出来，真是“内外兼修”啊！排泄的速度因人而异，跟你身体的代谢能力、喝水的多少、甚至饮食习惯都有关系。
3. 影响药物动力学的因素3.1 个体差异每个人的身体都是独一无二的，所以药物在你身上的表现可能大相径庭。
有些人可能对某种药物“特效”，而有些人却“毫无感觉”。
这就好比你去参加派对，有的人一杯酒就能嗨到天边，而有的人喝了半天还没感觉到热乎乎的。
时间药物代谢动力学名词解释
时间药物代谢动力学名词解释时间药物代谢动力学名词解释导语：时间药物代谢动力学是药理学研究的一个重要领域，它关注的是药物在人体内的代谢过程及其与时间的关系。
本文将对时间药物代谢动力学的相关名词进行解释，并探讨其对药物疗效和用药策略的重要性。
一、药物代谢：药物代谢是指药物在人体内经一系列生化转化作用，逐渐转变成代谢产物或被排出体外的过程。
药物代谢的主要发生在肝脏及其他组织，其中肝脏是最主要的代谢器官。
药物代谢的主要目的是增加药物的极性，使其易于排泄，同时减少药物的毒性。
二、药物代谢动力学：药物代谢动力学研究药物在人体内的代谢过程及其与时间的关系。
它包括药物代谢的速率、速度常数、半衰期和清除率等参数的研究。
药物代谢动力学的研究对于理解药物在体内的行为和预测药物的效果至关重要。
1. 药物代谢速率：药物代谢速率是指单位时间内药物被代谢的数量。
通常用药物消失的速度来表示，可以通过测定药物在体内的浓度随时间的变化来确定。
药物代谢速率受到许多因素的影响，包括个体差异、药物特性、饮食和药物相互作用等。
2. 药物代谢速度常数：药物代谢速度常数是描述药物代谢速度的参数，表示单位时间内代谢的分数或百分比。
药物代谢速度常数可以用于推测药物代谢的速率，帮助确定用药策略和个体化药物剂量。
3. 药物半衰期：药物半衰期是指单位时间内药物在体内衰减到一半的时间。
半衰期较短的药物会更快地被代谢和排泄，对疗效的持续时间较短；而半衰期较长的药物则代谢和排泄较慢，对疗效的持续时间较长。
药物半衰期是衡量药物在体内停留时间的重要指标。
4. 药物清除率：药物清除率是指单位时间内从体内完全清除药物的量。
清除率决定了药物在体内的停留时间和剂量的调整。
清除率受到肝脏和肾脏功能的影响，还可以通过药物代谢动力学参数的测定进行评估和预测。
三、时间药物代谢动力学在药物研发和用药策略中的重要性：时间药物代谢动力学的研究对于药物研发和临床应用具有重要意义。
通过深入了解药物代谢速率、速度常数、半衰期和清除率等参数，可以更好地理解药物的行为和效果，确保药物的疗效和安全性。
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学习内容及要求
第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学 ……………… 熟悉
1. 人体生物节律
2. 时间药理学与时间药物代谢动力学
第二节 药物体内过程的时间节律……………………………掌握
1. 吸收
2. 分布
3. 代谢
4. 排泄
第三节 药物体内过程时间节律的影响因素………………… 熟悉
05:00
17:00
5.3±1.7
6.4±3.4
A组：由于23：00时胃排空速率正值一天中最慢时期，药物从 胃进入肠道时间比较久，吸收速度较慢。
B组：均为白天给药，胃排空速率差异不大，茶碱吸收时间节律不明显。
2.胃液分泌量及pH呈现明显的时间节律性变化:
下图是一组健康男性志愿者在空腹状态下24小时胃分泌量和PH的 变化曲线图
常见的昼夜节律
1. 睡眠—觉醒具有昼夜节律
2．体温、血压和心率具有昼夜节律： 白天活动期，体温和血压较高，心率较快
3．单胺类递质含量具有昼夜节律： （1）脑内5-HT含量昼高夜低 （2）血浆和脑内色苷酸含量昼低夜高
4.血液，尿液、唾液中成分具有昼夜节律 （1）胰岛素浓度在活动期较低而胰高血糖素浓度在活动期较高
生物节律
概念：机体（单细胞生物、高等动物到人类）的生命活动随时间推移所呈 现的规律性变化。
原因：受到太阳、月球与地球之间相对位置周期性变化的影响。
类型： 近日节律 (昼夜节律)：一般时间周期约为 24h；如睡眠 超日节律：一般周期 < 24h；例如脉搏和呼吸 亚日节律：一般周期 > 24h；例如女性月经
转运 转化
一 吸收过程的时间节律
早晚口服和静脉注射100mg茶碱的差异如下：
不同时间口服茶碱的峰浓度和达峰时间均发生了时间节律性变化，早 上给药血药浓度较高，吸收较快。
血浆药物浓度 (具有时间节律性
药物吸收过程仅发生在血管外给药情况下，除了消化道给 药外，还有局部注射给药、透皮、眼部给药等。
于夜间服药； 而 β-受体阻滞剂——阿替洛尔（水溶性）差异不大。
二. 药物分布的时间节律
人：口服非那西丁和对乙酰氨基酚 活动期（白天），表观分布容积小； 休息期相反
大鼠：静脉注射吲哚美辛 活动期（夜晚），表观分布容积小； 休息期相反
人和大鼠药物分布 时间节律具有一致 性。
影响分布时间节律性的因素主要有五种
依赖胃排空和肠蠕动速率吸收的药物如茶碱、阿司匹林、吲哚美辛、
酮洛芬等，夜间给药吸收减缓，tmax 延迟。
课本临床案例8-1
志愿者分别在1 1:00、23:00和05:00、17:00两组不同的给药时 间口服同量茶碱缓释剂
给药时间
tmax（h）
A组
23:00
11:00
9.3±1.8
3.3±1.7
B组
（2）人体催乳素分泌量，白天低，晚上高
时间药理学
时间药理学主要研究生物节律对药理学的影响。 研究重点： 是在相同剂量下不同时间给药的药理效应、不良反应和代谢过程的时 间节律性
分类： （1）时间药效动力学： （2）时间毒理学： （3）时间药物代谢动力学（Chronopharmacokinetics）：就是研究 药物及其代谢产物在体内过程中的节律性变化、机制及影响因素的一门科 学。
胃液PH的变化会影响弱酸性和弱碱性药物的吸收：
09:00给药，胃液分泌少，PH高，弱碱性的茶碱解离得少，吸收多， 故血药浓度高；
21:00给药，胃液分泌多，PH低，茶碱解离多，吸收少，故血药浓 度低。
3. 吸收部位的血流量具有昼夜节律
研究发现大鼠胃黏膜、小肠、肌肉等血流量具有昼夜节律：活动期 血流量较大。导致膜两侧的浓度梯度增加，易于药物的被动扩散（脂溶 扩散），吸收增加。
例如 四组大鼠分别在10:00、16:00、22:00、04:00点肌注同等剂量的亚
胺培南，22点给药的 Cmax比16点的大，说明肌内注射具有昼夜节律。
4. 药物的理化特性可能影响吸收节律性
脂溶性药物活动期吸收较快，具有时间节律性
原因：大部分口服吸收方式主要为脂溶扩散（脂溶性大小）。
例如： 早晨服用β-受体阻滞剂——普萘洛尔（脂溶性），其血药浓度明显高
1. 生理和病理变化 2. 与其他药物或食物的相互作用
第四节 时间药物代谢动力学的研究意义……………………了解
1. 时间药物代谢动力学与时间药效动力学和时间毒理学的关系 2. 指导给药方案的设计 3. 指导药物剂型的设计
第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学
❖ 在长期的临床实践中，人们发现相同剂量，相同剂型，相同产地， 相同批号的同一药物在不同的给药时间，产生的疗效不一样。
❖ 20世纪50年代有学者提出了时辰药理学，主要根据自身的节律变化， 选择合适的用药时机，以最小剂量，达到最佳疗效，最小毒性的目
的。 晨服参芪，夕用六味。
❖ 近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与 时间周期性变化规律关系的研究，并获得迅速地发展。
中医把人的脏腑在十二个时辰中的兴衰联系起来，环环 相扣，十分有序。
与药物体内过程有关的人体生物节律主要有：
心排血量 肝肾血流量
吸收部位血流量 体液分泌量及其PH
膜通透性 胃排空和肠蠕动
血浆蛋白和酶含量及其活性
第二节 药物体内过程的时间节律
药物体内过程
吸收 absorption 分布 distribution 排泄 elimination 代谢 metabolism
（2）总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点
（3）尿素氮、甘油三脂的含量和胆固醇的合成则具有夜高昼低的特点
（4）尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00—8:00，而峰 值在正午到傍晚
5．内分泌具有昼夜节律 人体内各种激素的合成和分泌大多有昼夜节律。
（1）人体肾上腺皮质激素的分泌量，午夜入睡前最少，清晨觉醒后达 到峰值
这些给药方式导致的时间节律主要表现在吸收速率和吸收程度上：
例如： 哌替啶早上06:00-10:00肌注比18:30-23:00吸收快3.5倍； 纳多洛儿9:00口服后的 Cmax（188ng/ml）是20:00（93g/ml）的2倍。
影响吸收时间节律性的因素主要有四种 1.胃排空和肠蠕动速率有着明显的昼夜变化：白天快