治疗中枢神经系统退行性疾病药 版

黑质
纹状体
Normal:
excitatory pathway and inhibitory pathway keep a balance in controlling the motor function
Parkinson’s Disease:
substantial nigra neurons die so the balance is t
Drugs for the treatment of degenerative disease in central nervous system
药学院药理教研室
• Neurodegeneration is the umbrella term for the progressive loss of structure or function of neurons, including death of neurons
Essential of Medical Pharmacology – 5st Ed. (2003)
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中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性进行性中枢神经组织退行性 变性而产生的疾病的总称。包括:
PD (Parkinson’s disease） AD (Alzheimers’s disease） HD (Huntington disease） ALS (amyotrophic lateral sclerosis ）
外周DA →不良反应 中枢DA →治疗作用
问题：为什么不能直接补充DA？
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Why were used combination with L-dopa and carbidopa?
心宁美
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【药理作用及应用】
抗帕金森病特点： 起效慢：用药2～3周获显效，1～6月 获最大疗效。 对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老 体弱者。 对肌肉僵直及运动困难疗效较好,对肌肉 震颤疗效差。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。
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老年斑（SP）
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老年痴呆是一个广泛的概念，泛指大脑原 发性病变所致的在老年期发生的痴呆。
分为： 阿尔茨海默病 （又称老年性痴呆,AD） 血管性痴呆（VD） 其他原因所致的痴呆。
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AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损 害为主的CNS退行性疾病。
案例:
您的老伴儿经常把钥匙放错地方，最近还常 常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干 什么。
治疗药物
随着社会发展和人口老龄化的出现，本组 疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严 重影响人类健康的第三位因素。
但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和 改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果 均不理想。
本章重点介绍治疗帕金森病的药物。
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第一节 抗帕金森病药
(Anti-Parkinson’s disease Agents)
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三、NMDA受体非竞争性拮抗药
如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行 性加重，严重影响生活质量。
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Hypomimia（masked face）
Drawing of a Parkinson's disease patient face showing hypomimia.
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Micrographia—small Handwriting
有相同的主要症状，总称帕金森综合征
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典型症状（Character signs）
震颤：静止性震颤 “搓丸样”动作； 肌强直：肌张力增高，“面具脸” 、“齿轮状强直” ； 运动障碍：“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”； 共济失调：“姿势与平衡异常”，“三屈征”；“慌张步
态”； 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理， 甚至卧床不起。
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（二）左旋多巴的增效剂
1.AADC inhibitors 卡比多巴 carbidopa
外周多巴脱羧酶抑制药 与左旋多巴合用提高疗效，减少副
作用。 卡比多巴与左旋多巴（1∶10或1∶4）
心宁美（Sinemet）
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视频
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2.MAO-B inhibitors 司来吉兰 selegiline
抑制脑内MAO-B，减少DA的降解，增 加纹状体内DA的含量 抑制黑质-纹状体内自由基形成 与L-dopa合用，增加疗效而减少外周 副作用
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tyrosine hydroxylase L-amino acid decarboxylase , AADC
The key steps in the synthesis and degradation of dopamine
and the sites of action of various psychoactive substances at the
因为在现实中，我就是一个渐冻人。 台湾作家沈心慧
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degenerative disease in central nervous system
• 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） • 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
There is no cure for PD and AD. 6
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我不是植物人，只是全身渐渐不能动了 我有话要说，只是说不出来 我很想吃东西，但是不能吞咽 我很想抓痒，但是手不能动 我很想活动，但是脚站不起 我头脑清楚，但是只有眼睛会动 请让我安宁地活着、尊严地死去。 在我的梦里，我能爬上高高的山峰 Stephen William Hawking 在我的梦里，我是一名真正的武士 在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发 在我的梦里，我能去任何想去的地方 在我的梦里，我能亲吻我的爱人 在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里 在我的梦里，我与渐冻人毫不相干 但是，我就要走远，
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【不良反应】
胃肠反应：恶心、呕吐、食欲减退 心血管反应：体位性低血压、心律 失常、心动过速。 运动过多症和症状波动 精神障碍：焦虑、失眠、恶梦、狂 躁、妄想、抑郁等。
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视频
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【药物相互作用】
• VitB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用 而增加本品不良反应。
• 吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多 巴胺受体引起帕金森综合征，对此 本品无效。
【药理作用】 有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉
接 头递质传递，对改善衰老性记忆障碍 及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。
【临床应用】 各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能
减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和 认知能力。
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二、胆碱受体激动药
※占诺美林 ※
占诺美林为M1受体激动药，易透过血脑 屏障。用药后，AD患者的认知和动作行 为可明显改善，但有胃肠道及心血管方 面（心动过缓、低血压）的不良反应。
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Clinical Stage
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【发病机理】
多巴胺学说
黑质纹状体多巴胺能神经—胆碱能神经功 能失衡
•多巴胺能神经以 DA 为递质，对脊髓前角 运动神经元起 抑制 作用
•胆碱能神经以 Ach 为递质，对脊髓前角运 动神经元起 兴奋 作用
正常情况下二者处于平衡状态
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What happens in Parkinson’s disease?
Levodopa
Amantadine
(+)
Bromocriptine
(+)
Pergolide
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一、拟多巴胺类药
【多巴胺的生化变化】
左旋酪氨酸（来自血液） 酪氨酸羟化酶
左旋多巴 多巴脱羧酶
多巴胺 MAO和COMT
高香草酸
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（一）多巴胺前体药 左旋多巴（Levodopa，L-dopa）
[体内过程] L-dopa 脱羧酶 DA
二、抗胆碱药(Acetylcholine antagonists)
苯海索（benzhexol，安坦）
阻断中枢M胆碱受体，减弱纹状体Ach的作 用，治疗PD。 疗效不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作 迟缓、僵直疗效较差。 外周类atropine样不良反应
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Summary--Drug therapy
您的祖父每天喜欢在附近散步。但上个月他 有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找 不到回家的路。
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阿尔茨海默病（AD）
组织学变化特征: 老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉
积。 解剖学基础：海马的组织结构萎缩 功能基础：ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经
系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。 治疗以改善症状为主：
卡比多巴
Antimuscarinic agents
Artane®
Amantidine
Symmetrel®
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第二节 治疗阿尔茨海默病药
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阿尔茨海默病是1906年 首先由德国一位精神病 和神经病理学家阿尔茨 海默·阿勒斯所描述，
并以他的名字命名。
阿 尔 茨 海 默(Alzheimer)
阿尔茨海默病，约占 所有痴呆症的60％， 这也是狭义概念上的 “老年痴呆”。
普拉克索 罗匹尼罗 ②
② 溴隐亭 培高利特 Goal : correct the shortage of dopamine
司来吉兰 雷沙吉兰
③
托卡朋 ④ 左旋多巴 ①
① Levodopa ② DA receptor agonists ③ MAO inhibitors ④ COMT inhibitors
• Dr. James Parkinson
(1755-1828)
– 1817
• “involuntary tremulous motion”
• “pass from a walking to a running pace”