第十章 生物碱

曼尼希碱
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在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合成中， 许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。 • （3）酚的氧化偶联反应 为次级环化反应。反应过程为含酚 羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶 联，形成新键。如在由苄基四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱 中，则是由酚的氧化偶联反应生成的。 • 2 碳-氮键的裂解 较重要的裂解为Hofmann降解和von Braun 降解。
+ R4N OH N H R-NH2 N N R-CO-NH2 N H
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（2）诱导效应 生物碱分子中的氮原子上电子云密度受到氮 原子附近供电基（如烷基）和吸电基（如各类含氧基团、芳环、 双键）诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加， 碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。 • 关于氮杂缩醛结构：具有氮杂缩醛结构的生物碱常易于质子 化而显强碱性。如氮原子的邻位碳上具α、β 双键或α -羟基者， 可异构成季铵碱，使碱性增强。如醇胺型小檗碱亦为氮杂缩醛 结构，其氮原子上的孤电子对与α-羟基的C-O单键的б电子发生 转位，形成季铵型小檗碱：
（5）空间效应 氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分 子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。
N CH3 CH2OH OCO CH O CH2OH OCO CH N CH3
• 举例：蕃荔枝碱经过酚性氧化偶联反应生成阿朴菲型生物碱：
CH 3O
HO HO
O N CH 3 O
HO

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N CH 3
邻-邻位偶合
CH 3O
CH 3O
• •
CH 3O
HO
HO
N CH 3
邻-对位偶合
CH 3O
N CH 3
CH 3O OH
CH3O OH
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第二节 生物碱的结构与分类
• 一 鸟氨酸系生物碱 • 来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯烷类、莨菪烷类和吡咯里 西啶类生物碱。 + _ N COO N • （一） 吡咯烷类生物碱 H H3C CH3 • （二） 莨菪烷类生物碱 水苏碱 • 本类生物碱多由莨菪烷环系的C3-醇羟基和有机酸缩合成酯。主 要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中，典 型的化合物如莨菪碱（hyoscyamine）。 CH N
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2．生物碱碱性大小与分子结构的关系 （1）氮原子的杂化方式 生物碱分子中氮原子的孤电子对在 有机胺分子中为不等性杂化，其碱性强弱随杂化程度的升高而 增强，即sp3＞sp2＞sp。 • 生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序一般是： • 季铵碱＞N-烷杂环＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳杂环＞酰胺≈吡咯。
（三） 吲哚里西啶类 为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的 衍生物。又分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大 戟科一叶萩属植物中。如存在于一叶萩中的一叶萩碱中枢神经系 O 统有兴奋作用。
HO
NH2
CH OH
CH
CH3
N
N
NHCH3
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吲哚里西啶
一叶萩碱
苯丙胺
麻黄碱
• 三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱 • 本类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸为前体物生物合成的一大类数 量多（约1000多种）、类型复杂、分布广泛、具有较高药用价值 的生物碱类型。 • （一） 苯丙胺类生物碱 较典型的化合物是麻黄中的麻黄碱 (ephedrine)。
第十章 生物碱（Alkaloids）
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[目的要求] 1.了解生物碱的含义、生源途径、分类、分布和生理活性。 2.掌握生物碱的理化性质、提取、分离和检识方法。 3.熟悉生物碱的结构研究方法。 4.掌握主要生物碱的结构，熟悉主要生物碱的生理活性。
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第一节 概述
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一 生物碱的含义及特点 1 含义 生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。 2 特点 大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈 碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。 • 二 生物碱的分布及存在形式 • 1 分布 生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物 的双子叶植物中，已知存在于50多个科的120多个属中。与中药 有关的一些典型的科如毛茛科（黄连、乌头、附子）、罂粟科 （罂粟、延胡索）、茄科（洋金花、颠茄、莨菪）防己科（汉防 己、北豆根）、豆科（苦参、苦豆子）等。单子叶植物也有少数 科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的 如贝母属。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在 生物碱。 • 2 存在形式 在植物体内，少数碱性极弱的生物碱以游离态存 在，如酰胺类生物碱；有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存 在；少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。其 它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。
H+ N： CH H OR OH -
+
N C H
+ ROH
•
氮杂缩醛
O O N OH OMe OMe O O N
+ OH OMe OMe
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醇胺型小檗碱
季胺型小檗碱
但是，在稠环中，氮杂缩醛体系中氮原子处于桥头N时，因 其具有刚性结构不能发生质子化异构，相反由于OH的吸电效应 使碱性减小。 • （3）诱导-场效应
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三 生物碱的生物活性 生物碱多具有显著而特殊的生物活性。如吗啡、延胡索乙 素具有镇痛作用；阿托品具有解痉作用；小檗碱、苦参生物碱、 蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用；利血平有降血压作用；麻黄碱有止 咳平喘作用；奎宁有抗疟作用；苦参碱、氧化苦参碱等有抗心 律失常作用；喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉 醇等有不同程度的抗癌作用等。 四 生物碱的生物合成 在生物碱的生物合成途径中，氨基酸是其初始物。主要有鸟 氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、 组氨酸等。 （一） 生物碱生物合成的主要化学反应 1 环合反应 （1）希夫碱（Schiff）形成反应 氨基和羰基加成-脱水形成 H 希夫碱： H
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2．生物碱盐 一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有 机溶剂。通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐 中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子 有机酸盐。
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二、化学性质 N： （一） 碱性 1．生物碱碱性来源及碱性大小的表示方法 1）碱性来源 根据Lewis酸碱电子理论，凡是能给出电子的电 子授体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱分子中氮原子 上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。 生物碱碱性大小可用碱的碱式离解常数pKb表示，也可用其共 轭酸的酸式离解常数pKa表示。 B ＋ H2O BH + ＋ OH— 碱 酸 共轭酸 共轭碱 目前，生物碱碱性大小统一用pKa表示，pKa越大，碱性越强 。
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（二）旋光性 生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性 分子即有旋光性。 生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的生理 活性比右旋体强。如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。去 甲乌药碱（higenaenine）仅左旋体具强心作用。 （三）溶解性 1．游离生物碱 （1）亲脂性生物碱 大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，一般能 溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机溶剂，如苯、乙醚、氯仿， 特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。 （2）亲水性生物碱 主要指季铵碱和某些含氮-氧化物的生物碱。 这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。 （3）具特殊官能团的生物碱 具酚羟基或羧基的生物碱称为两 性生物碱（具酚羟基者常称为酚性生物碱），这些生物碱既可溶 于酸水，也可溶于碱水溶液，但在pH8~9时溶解性最差，易产生 沉淀。
H H R N： + C O R' -H2O R N C R'
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涉及希夫碱的形成反应的生物碱有：吡咯、莨菪烷、蒎啶、 喹诺里西啶类。 • （2）Mannich氨甲基化反应 醛、胺和负碳离子（含活泼氢的 化合物）发生缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是活泼 氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱： _ • -OH CH C N C： CHO ＋ HN ＋ • •
N N
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（4）共轭效应 生物碱分子中氮原子的孤电子对与π -电子 基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。
CH3NHCOO
1
CH3
3
N CH3
N CH3 NH2 NH2
• •
注意：氮原子的孤电子对p电子的轴与共轭体系的π电子轴共 平面是产生p-π共轭效应的必要条件。
CH3
N N
CH3
CH3
CH3
CH3
•
•
罂粟碱
蝙蝠葛碱
•
3．双苄基异喹啉类 为两个苄基异喹啉通过1~3个醚键相连 接的一类生物碱。连接方式较多，故类型也较多。 • 4．吗啡烷类 代表性的化合物有罂粟中的吗啡(morphine)、 可待因(codeine) 等。
HO CH3O
CH3 N
O
CH3 N
O
CH3 N
HO
HO
•
吗啡烷
吗啡
可待因
•
3
7 1 5 4 2
• • •
CH2OH
3
6
OCO
CH
二、赖氨酸系生物碱 （一） 吡啶和蒎啶类 结构较简单。生源上关键的前体物是 蒎啶亚胺盐类。代表性化合物如胡椒中的胡椒碱（piperine）、 槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等。 • 。
O O
N
N N CH3
COOCH3 N CH3
COOH
N H
O
吡啶
H H N CH3 OH
•
H N H3C
环常绿黄杨碱D
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第三节 生物碱的理化性质
• 一、物理性质 O • （一） 性状 • 1 形态 生物碱多数为结晶形固体， HO • 少数为非晶形粉末；个别为液体， N • 如烟碱(nicotine)、槟榔碱等。 • 2 味 生物碱多具苦味。 • 3 颜色 生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根 碱呈黄色等。 有机化合物产生颜色一般要具备长链共轭结构， 并有助色团，或同时为离子型。 • 一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系统形成 跨环共轭。 • 4 挥发性与升华性 少数液体状态及个别小分子固体生物碱如 麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别 生物碱具有升华性。