3500米深海微生物“炼”抗结核新药

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人类对陆地生物的探索已经逐渐成熟之时，深海生物作为一块待开垦的处女地，成为各领域科学家们研究的重要拓展。当生活在水下数千米的深海微生物随着深海探潜器而步入大众视野，生境独特、物种多样的深海深生物，也成为了医药界新的热点。当“向海洋要药”不再是一件新鲜事，医学界对海洋生物的认识不再停留于表面。……2017年，一种来源于深海放线菌的新型抗结核活性物质，通过生物合成技术改造后获得强抗结核杆菌活性、低细胞毒活性的化合物——怡莱霉素，被广东省海洋药物重点实验室科研人员发现，吸引了众多研究人员的目光。2018年，抗结核新药怡莱霉素E的临床前研究，获得省级专项资金支持，成为全省海洋生物类专项资金支持的产业项目之一。广东省海洋药物重点实验室主任、二级研究员鞠建华说，有了专项资金的支持，这款抗结核新药的问世又向前迈进了一步。中国海洋先导化合物研究走在国际前列成立于2000年的广东省海洋药物重点实验室，依托中国科学院南海海洋研究所。目前，该实验室拥有海洋生物学博士学位和硕士学位授予点，已形成了一支具有热带海洋药物科学特色的、有创新能力的高素质科技人才队伍，实验室在近10年连续两次评估中，都被评为优秀等级。据鞠建华研究员的助手黄洪波博士介绍，实验室基础研究与应用研究并重，面向广袤的南海海域，研究和开发海洋天然药物。药物研发是一项漫长而充满挑战的工作，活性天然产物的发现是这项工作的基础。人类从陆地资源中挖掘具药用价值的先导化合物已有悠久历史，相对于此，对海洋生物资源的探索起步较晚。随着海洋勘探技术的进步，特别是深海技术的发展，科学家们将探索的目光聚焦于广袤而幽深的海洋，提出了“向海洋要药”的口号。鞠建华向记者解释道，科学家们发现，深海中有一群完全不依赖光合作用的而独立存在的生态系统，蕴藏着种类多样、数量巨大的海洋生物新物种。深海环境营养匮乏，生活在深海的微生物为了争夺生存空间，会产生抗生素拮抗周边微生物的生长，生态胁迫产生了多样性药源分子。“海洋生物产生的化学防御分

广东省

海洋药物重点实验室

研究团队

人 物 简 介

3500米深海微生物“炼”抗结核新药

■ 文图｜《海洋与渔业》记者 廖静 当

2019年3月刊｜关注

子，可以用于开发抗感染药物；抗胁迫分子可以用于开发心血管药物；调控细胞分化周期的分子可以用于开发抗肿瘤药物；捕食分子可以用于开发镇痛等神经系统药物。”

鞠建华介绍，目前实验室研究的生物样品对象,已经从传统的海洋动植物（如珊瑚、海绵以及红树等）资源,转变到了海洋微生物（如海洋放线菌、海洋真菌），特别是深海微生物。我国在深海微生物药物先导化合物的发现方面，在国际上处于领先位置。主要成果包括抗结核杆菌感染的怡莱霉素、抗白血病的格瑞克霉素、抗肾癌的粉蝶霉素等研究。“实验室除了海洋生物活性先导化合物的发现，还利用组合生物合成和合成生物学等绿色环保、条件温和的生物技术对药物先导化合物进行结构修饰和改造。”

鞠建华透露，从2001年到2010年，中国每年平均发现具药物价值的先导化合物约为200~300个。20多年来，国内各涉海研究机构在先导化合物的发现方面持续获得基金委、科技部等部门的连续支持。自2005年起，我国先导化合物的发展一路领先，目前发表的数量约占全球三分之一。

抗结核药物有望出新药

结核病是一种古老的疾病，时至今日，结核病依然是最为严重的传染性疾病，死亡率高于HIV、癌症，可以说，结核杆菌感染引起的死亡率是最高的。虽然在1882年，德国著名生物学家罗伯特·科赫利用显微镜发现了引起结核病的病原体——结核分支杆菌。目前临床上应用的4个一线抗结核药物和8个二线抗结核药物均发现于上个世纪40年代到70年代期间，此后40年无新的抗结核药物出现。

耐药性结核病是指病人感染的结合分枝杆菌对一种或一种以上的抗结核药物产生了耐药性。耐药、耐多药结核病的治疗极其困难，主要是缺乏新药、敏感药。随着病情的加重，治疗自然越发困难，即便科学地选用以二线抗结核药为主的长疗程方案，仍然有一部分病人是不能治愈的。鞠建华认为，当前多种耐药和泛耐药或者全耐药结核菌株在迅速增长，加上结核病与HIV并发感染等情况的出现，给本已严峻的结核病防控形势带来了新的挑战，因此对高效低毒的新型抗结核药的需求日益迫切。

鞠建华说，从2011年开始，经过多番筛选，他们发现了一株来自深海3500多米的放线菌发酵提取物对抗耻垢分枝杆菌具有较强的选择性抑制活性。历经6年，研究人员通过基因测序、发酵优化和活性次级代谢产物的追踪、分离、制备，利用多种光谱技术及单晶衍射技术确定了6个活性天然产物的结构及立体构型，命名为怡莱霉素。

广东海洋药物重点实验室的研究结果显示，该化合物的体外抗结核活性显著，其对结核分枝杆菌的抑制活性是属于纳摩尔级别的（9.8nM），研究结果已经申报两项国家发明专利并在Nature Communications发表。目前，该实验室正加紧对怡莱霉素E进行临床前研究。

“可以说，我们在利用组合生物合成技术挖掘海洋微生物活性先导化合物方面，做了富有成效的探索。”鞠建华坦言，他们通过利用基因技术构建生物工程菌株，获得了强效抗结核的怡莱霉素E，而且，相对于野生型菌株，产率提高为原来的30倍，为其进入系统临床前研究，开发新一代抗结核药物提供了坚实的物质基础。期待抗结核先导化合物能走的更远一些，将来能成为临床使用的药物。当然这还有很长一段路要走，而且会是一段很艰辛的路。海洋渔业

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