FDA关于新立体异构体药物开发的政策陈述

FDA关于开发立体异构体新药的政策简介

1.引言与背景

立体异构体是原子组成及键接相同而原子在三维空间排列上不同一些分子。因此，成对的立体异构体即是那些具有一个或多个不对称中心（手性的）且对映结构体（单个对映体）互成镜像的化合物。它们一般具有相同的物理（除旋光性外）和化学（手性环境下除外）特性。

本文着重讨论法有关单个对映体及外消旋物的研究及药物开发问题。对这种立体异构体的鉴别、定性、分离及测定一般需要专门的手性技术来进行。它们通常采用生物技术能容易区分开来，然而，它们具有不同的药代动力学特性（如：吸收，分布，生物转化及排泄）及不同的药理或毒理作用。

当立体异构体在生物学上可区分时，它们似乎为不同的药物，然而，过去往往把它们做成外销旋物（如：两者按50：50的比例组成外消旋物）。对单个对映体的特性一般研究得不是很深入。是否能分离对映体很大程度上是个学术问题，因为工业上分离外消旋体较为困难。既然技术的发展（大规模的手性分离程序及不对称合成方法）已经可容许在工业规模上生产出许多单个对映体，那么，适当地考虑一下FDA对立体异构体混合物的方针是合适的。开发外消旋体生产过程要考虑的问题包括合成及杂质控制，适当的药理学及毒理学评估，合适的新陈代谢及分布属性，以及适当的临床评估。

“立体异构体”此术语应当解释为所有异构体仅原子在空间的方向不同。立体异构体不仅包括互成镜像的对映异构体，还包括几何异构体（顺式/反式）和非对映的异构体（若药物含有一个以上的手性中心其异构体相互之间不成镜像的异构体）。非对映异构体和几何异构体在大多数情况下,化学性质和药理上都存在较大差异（除非它们在体内可以相互转化）,一般无需手性技术便可容易地分离。在个别例外情况即非对映异构体和几何异构体在体内可发生相互转化时，因此，它们就要分别处理和开发。一般没理由去考虑开发非对映异构体或几何异构体混合物，除非它们之间偶然显示出固定剂量的组合（参见21 CFR 300.50）。即使在上述情况下，两个异构体之间的最佳比是否是在未受指导或未修正的情况下形成的比例应当严格被检测。总之，几何异构体已经可被发展成单个异构体。至于非对映异构体的实践一直是多样的。这些类别的异构体本文并未涉及。

对映异构体特性检查情况揭示出对映异构体具有预期的相似的行为：

●多巴酚丁胺的对映异构体都是较强的强心剂；

●布洛芬的对映异构体都是抗炎药；

●布比卡因的对映体都可产生局部的麻醉作用；

●奎诺酮和β-内酰胺类抗生素的对映体都是抗菌药，且往往一对对应体的药理作

用一个为活性，另一个却为非活性（1-普萘洛尔是β-受体阻滞剂，d-普萘洛尔

却不是）；

●有些对映体的行为活动完全不同（d-索他洛尔是一种3型的抗心律失常药而l-

索他洛尔却是β-受体阻滞剂）或在特定的性质下具有不同的浓度-效应关系。

虽然无活性的对映体也许被认为是微不足道的，有例子表明产生毒性的成员并不一定是有活性的异构体（粒细胞减少与左旋多巴的d-异构体有关；当从d,l-肉毒碱中除去d-型异构体后，重症肌无力的症状消失），而且有例子表明一个对映体可影响另一个对映体的分布。此外，许多的事例表明对映体具有不同的药代动力学行为。药代动力学上的差异或许并未引起治疗问题，设想异构体对动物和人体的药代学特性是有差别的，这就使得非-手性的血浆水平测试很难解释一些非-临床的数据。

当一些对映体对已经在治疗上值得注意且有益的（如d，l-索他洛尔, d,l-多巴酚丁胺）, 就没有理由希望其组成与外消旋体一样，正好为1∶1（因剂量效应曲线通常并不是都与

期望的符合）。

尽管一些外消旋体存在鉴别问题，但通常开发的一些外消旋体很少造成不利的结果。虽然现在制备纯净的外消旋体在技术上是可行的，外消旋体的开发或许还应当继续。

然而，当前的可用信息提示我们在产品开发中应该考虑下述问题：

1. 对产品的定性，含量，质量及纯度，应该使用合适的生产及控制程序来确保产

品的立体异构体各组分的鉴别，含量，质量及纯度。生产者应提供这些标准及测试方法。

2. 如果对映体的分布不同，当未使用手性分析方法进行药代动力学评估就会产生误

导的结果。因此，应该早点对单个对映体采用手性方法进行定量。若对映体的动力学行为在目标群体中存在差异，则随后或许应该采用手性分析法或对其中一对映体进行检测。

2. 政策概要

对含有手性中心药品的立体异构体的组分，对原料中定量的异构体组分以及用于药理，毒理及临床研究的异构体组分都应当有所了解。成品的质量标准也应先考虑是否存在异构体，从而确保产品的鉴别，含量，质量及纯度。

为了对单个对映体或对映体混合物的药代学进行评估，制造商应该在早期的药品开发中对体内的单个异构体进行定量分析。这样就能评定单个对映体是否存在相互转化的可能以及对其在体内的吸收，分布，生物转化及排泄的大致情况也有所了解。当药品为一外消旋体且对映体的药代学行为不同时，制造商应当对对映体进行单个控制以测定诸如剂量线性，新陈代谢或排泄功能变化结果以及药物-药物之间相互作用的情况。若两个异构体的药代学特点相同或对映体按确定比存在于目标人群的血浆水平中，那么对异构体中一个进行手性分析或检测可满足后续的评价。对体内单个对映体的测定有助于分析毒理学的结果，但若此项测定不能进行，则在某些情况下需要制定此对映体在人体内的动力学机制。

如无特殊情况，则应比较异构体在体外、动物和/或人体中的主要药效。消旋体的相对良性的毒理学研究结果通常将支持其进一步的开发，而不需分开评价单一的对映异构体的毒性。然而如果发现药物的药效作用自然延伸之外的毒性，尤其是该毒性不常见或接近动物的药效剂量或人的预定用量，则应在发现该毒性的研究中进行每一异构体的毒性评价。

FDA鼓励对是否开发消旋体或单一的对映异构体与出资方进行讨论，它包括出资方研究得到的或文献中记载的有关立体异构体的化学、药效、毒理或临床的所有信息，都应在新药的临床研究申请或生产申请时提供。

3 化学、生产及控制

申请的化学部分应包括足够的信息以保证原料药及其制剂的鉴别、质量、纯度及含量正确无误。另外，关于手性药物及其制剂，还应考虑到以下几方面。

3.1 方法与质量标准

3.1.1 原料药对映体或外消旋体药物的申请应包括立体专属性的鉴别试验和/或立体选择性的分析方法。控制方法的选择取决于生产方法及稳定性。

3.1.2 制剂含对映体或外消旋体的制剂，申请中应包括立体专属性的鉴别试验和/或立体选择性的测定方法。控制方法的选择取决于制剂的组成、生产方法及稳定性。

3.2 稳定性对映体药物及其制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型的完整性的方法。然而，一旦证明该立体构型不会发生转化，则不再需要立体选择性的方法。

3.3 标签应包括特定的名称及合适的立体化学标记的化学名。