107871-药物设计-第八章 类药性
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第八章
类药性及其评价方法和 应用
候选药开发失败原因
失败原因
比例（％）
药动学性质不良 39
临床疗效差
30
副作用大
10
毒性大
11
商业原因
5
药效和药代的关系
排泄 代谢 分布 吸收
选择性 强度
研发中药物
解决方法
在研发早期对 ADME/T 进行评价
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
口服吸收程度评价
通常以表观渗透系数( Papp )表示。
评价模型
Caco - 2人肠上皮细胞系 犬肾上皮细胞系（MDCK）
QSAR模型预测
极性表面积和亲脂性系数（log P）是决定 膜渗透率（对于被动转运）重要的因素
血脑屏障穿透能力
血脑屏障(blood-brain barrier， BBB）
预测模型
Log (C脑/C血)=－0.0148×PSA+ 0.152×ClogP+0.139
（二）转运蛋白
转运蛋白介导的主动转运是药物透 膜的主要方式之一
小肽转运蛋白 氨基酸转运蛋白 单羧酸转运蛋白 有机铵盐转运蛋白 外排转运蛋白：P-糖蛋白
转运蛋白
提高药物的主动转运效率，可在分子中 加入与底物相似的片段，如氨基酸片段
（七）hERG通道阻滞
阻滞钾离子通道产生心率失常
格帕沙星 阿司咪唑 西沙比利
类药性研究的目的
指导药物化学 家不仅仅设计 并合成具有特 定生物活性的 化合物
更重要的是指 导设计并合成 出能够发展成 为药物的分子
研发中药物
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
血脑分配系数(logBB)：平衡时化合 物在脑和血液中的浓度分配:
BB = C脑/C血
血脑屏障穿透能力
穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定 因素相似
亲脂性( log P) 氢键数目 离子化特征 大小及柔性
对化合物性质要求更加严格，性质范围 更小
血脑屏障穿透能力评价
评价模型
过度表达P-糖蛋白的MDR1- MDCK II，TR-BBB和TM-BBB等细胞单层 模型
研究方法：平衡透析和超过滤
血浆蛋白结合
提高血浆蛋白结合率：增加药物的 亲脂性
引入烷基、芳基、卤素等疏水基团
降低血浆蛋白结合率：引入极性基 团，如氨基、羟基和羧基
（六）细胞色素P450酶的抑制 或诱导作用
药物对CYP450的抑制和诱导作用 是导致药物相互作用的重要因素
70％：酶的抑制 23：酶的诱导 7％：其他
分子中存在一个或多个预先确定的毒性 或反应活性子结构
常见的毒性或反应活性子结构
可以和蛋白质形成共价键并产生假 阳性或毒性。
二、基于理化性质的评价
亲脂性 pKa 水溶性
（一）亲脂性
亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄 和毒性的主要决定因素之一
亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、 蛋白结合率密切相关
（一）利平斯基规则
WDI数据库中总结
Lipinski，RO5规则，五倍率规则
分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10
CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ）
化合物如果违背上述规则中的两条或多 条，就很难被生物体所吸收
（二） Ghose法
CMC数据库中80%药物的理化性质 具有以下特征
经结构修饰提高特定基团耐受水解 酶的能力
酰胺基代替酯基 增加易水解片段位阻
酰胺基代替酯基
半衰期延长
t1/2＜1min
t1/2=69h
增加易水解片段位阻
t1/2=0.5h t1/2=1.5h
t1/2=6h
t1/2=16h
（五）血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合可降低药物的 分布容积，肝脏代谢和组织穿透能 力，延长半衰期
分子量在160～480之间，平均357 原子数在20 ～ 70之间，平均48 ALogP在-0.4 ～ 5.6之间，平均2.52 摩尔折射率在40 ～ 130之间，平均97
（三） Verber法
Lipinski的补充
极性表面积PSA ≤ 140Å2（或氢键供 体和受体数之和≤12 ）
可旋转单键数≤10
S9肝匀浆液
• 包括主要I、II相代谢酶 • 分析操作容易、费用低 • 匀浆液保存不稳定
肝微粒体
• 仅包括I相代谢酶 • 易于保存 • 分析操作容易、费用低
提高代谢稳定性
引入不易代谢的原子或基团 增加易代谢片段的位阻
引入不易代谢的原子或基团
易氧化羟基化 t1/2=4.6min
t1/2=52.3min
脂水分配系数
logP：中性化合物的脂水分配系数 logD：酸性或碱性化合物在特定的pH条
件下的脂水分配系数
脂水分配系数
logD可由化合物的logP与pKa计算
在一定的pH条件下，有机弱酸与有 机弱碱化合物的计算公式分别为：
亲脂性
测量方法：高通量摇瓶法，毛细管 电泳法和反相色谱法
预测方法：A logP，ACD logP, ClogP,
（三）水溶性
LogS表示
S：化合物饱和水溶液浓度（浓度单 位：mol/L）
85%的药物：LogS在 －1~－5之间 其余药物：小于－5 少数药物：大于－1
水溶性
影响水溶性的因素
化合物的亲脂性 分子大小 pKa 晶体能 熔点等
水溶性
测量方法：浊度法、散色法，直接 紫外以及高效液相法
伐昔洛韦的生物利用度提高3～5倍
（三）代谢稳定性
代谢稳定性描述化合物的代谢速度 和程度
代谢稳定性低：药物在体内容易代 谢
生物利用度低 半衰期短 清除率高
代谢稳定性评价
S-9 肝匀浆液 代谢分析
全肝细胞代谢分析
肝微粒体代谢分析
代谢稳定性评价
全肝细胞
• 包括所有代谢酶和转运蛋白 • 费用高，细胞保存不易
常见骨架
常见的侧链片段
（五）非类药片段分析法
非类药性化合物：non-drug-like
分子特征可能导致毒性、生物利用度 低下等不适宜成药的特性
排除非类药化合物的标准
分子中存在“非药物”元素（如过渡金 属元素）
相对分子量小于100或大于1000
碳原子总数小于3
分子中无氮原子、氧原子或硫原子
预测方法：商业软件预测
水溶性
结构修饰改善化合物水溶性
增加离子化基团 降低亲脂性
增加离子化基团
降低亲脂性
降低亲脂性，增加水溶性，提高生 物利用度
R
LogP 水溶性 Cmax
苄氧羰基
4.67 ＜0.001 ＜0.10
8-磺酰基喹啉基 3.7 ＜0.001 ＜0.10
2,4-二氟苄基 3-吡啶甲基
Drug Data Report （MDDR） 综合药物化学数据库：Comprehensive
Medicinal Chemistry ( CMC)
非药物数据库
现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory ( ACD）
基于经验的类药性评价方法
Lipinski法 Ghose法 Verber法 类药片段分析法 非类药片段分析法
在已知药物数据库中提取与类药性 相关联的理化性质和拓扑结构特征 的基础上形成的经验规律
用途：用于化学库（组合化学物库 或虚拟化合物库）的早期设计和评 价
缺点：不能区别单个化合物是“类 药”还是“非药”
数据库
药物数据库
世界药物索引，World Drug Index（WDI） MDL药物数据报道数据库，MACCS-Ⅱ
类药性评价
理化性质：分子量、亲脂性和pKa
拓扑结构特征：可旋转键、氢键数 目、极性表面积
药代动力学性质：生物利用度、代 谢稳定性、血浆蛋白结合率
毒性特征：药物-药物相互作用
类药性评价方法
基于经验判断的类药性评价 基于理化性质的类药性评价 基于ADMET性质的类药性评价
一、基于经验判断的类药性评价
MlogP，X logP
（二）pKa
pKa决定水溶性和透膜性的主要因素之 一
酸性或碱性较强的分子，在体内以较多 解离形式存在，导致透膜性和生物利用 度差，改善pKa可提高生物利用度
胺类化合物： pKa 10～11
酸类化合物：pKa 3～5
pKa
测量方法：毛细管电泳法和光谱梯 度分析法
预测方法：商业软件预测
（四）类药片段分析法
对CMC数据库中的药物分解为骨架 和侧链
类药片段分析法
CMC数据库5121个分子中含有
1179组不同的骨架
32个骨架出现在50％的药物分子中 六元环是最常见的结构
1246组不同的侧链
20中最常见的侧链出现的频率73％ 最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基
常见骨架
增加易代谢片段的位阻
例：倍他洛尔的甲基：易发生去甲 化代谢
t1/2=3.5~6h
t1/2=16~22h
（四）血浆稳定性
化合物在血浆中被水解的速率和程度
血浆中含有大量的水解酶，可水解特定 的官能团
酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯， 磺酰胺等
血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰 期
提高血浆稳定性
3.69 0.0012 0.73 2.92 0.07 11.4
三、基于ADቤተ መጻሕፍቲ ባይዱET性质的类药性
透膜性 转运蛋白 代谢稳定性 血浆稳定性 血浆蛋白结合 细胞色素P450酶的抑制或诱导作用 hERG通道阻滞
（一）透膜性
Permeability：化合物通过生物膜 的能力
决定因素
亲脂性( log P) 氢键数目 离子化特征 大小及柔性
ADMET
吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion） 毒性（Toxicity）
类药性
类药性就是指和已知药物的相似性
类药性分子：具有类药性的化合物
并不一定是药物，成药可能大
类药性是药代动力学性质和安全性 的总和
类药性及其评价方法和 应用
候选药开发失败原因
失败原因
比例（％）
药动学性质不良 39
临床疗效差
30
副作用大
10
毒性大
11
商业原因
5
药效和药代的关系
排泄 代谢 分布 吸收
选择性 强度
研发中药物
解决方法
在研发早期对 ADME/T 进行评价
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
口服吸收程度评价
通常以表观渗透系数( Papp )表示。
评价模型
Caco - 2人肠上皮细胞系 犬肾上皮细胞系（MDCK）
QSAR模型预测
极性表面积和亲脂性系数（log P）是决定 膜渗透率（对于被动转运）重要的因素
血脑屏障穿透能力
血脑屏障(blood-brain barrier， BBB）
预测模型
Log (C脑/C血)=－0.0148×PSA+ 0.152×ClogP+0.139
（二）转运蛋白
转运蛋白介导的主动转运是药物透 膜的主要方式之一
小肽转运蛋白 氨基酸转运蛋白 单羧酸转运蛋白 有机铵盐转运蛋白 外排转运蛋白：P-糖蛋白
转运蛋白
提高药物的主动转运效率，可在分子中 加入与底物相似的片段，如氨基酸片段
（七）hERG通道阻滞
阻滞钾离子通道产生心率失常
格帕沙星 阿司咪唑 西沙比利
类药性研究的目的
指导药物化学 家不仅仅设计 并合成具有特 定生物活性的 化合物
更重要的是指 导设计并合成 出能够发展成 为药物的分子
研发中药物
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
血脑分配系数(logBB)：平衡时化合 物在脑和血液中的浓度分配:
BB = C脑/C血
血脑屏障穿透能力
穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定 因素相似
亲脂性( log P) 氢键数目 离子化特征 大小及柔性
对化合物性质要求更加严格，性质范围 更小
血脑屏障穿透能力评价
评价模型
过度表达P-糖蛋白的MDR1- MDCK II，TR-BBB和TM-BBB等细胞单层 模型
研究方法：平衡透析和超过滤
血浆蛋白结合
提高血浆蛋白结合率：增加药物的 亲脂性
引入烷基、芳基、卤素等疏水基团
降低血浆蛋白结合率：引入极性基 团，如氨基、羟基和羧基
（六）细胞色素P450酶的抑制 或诱导作用
药物对CYP450的抑制和诱导作用 是导致药物相互作用的重要因素
70％：酶的抑制 23：酶的诱导 7％：其他
分子中存在一个或多个预先确定的毒性 或反应活性子结构
常见的毒性或反应活性子结构
可以和蛋白质形成共价键并产生假 阳性或毒性。
二、基于理化性质的评价
亲脂性 pKa 水溶性
（一）亲脂性
亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄 和毒性的主要决定因素之一
亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、 蛋白结合率密切相关
（一）利平斯基规则
WDI数据库中总结
Lipinski，RO5规则，五倍率规则
分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10
CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ）
化合物如果违背上述规则中的两条或多 条，就很难被生物体所吸收
（二） Ghose法
CMC数据库中80%药物的理化性质 具有以下特征
经结构修饰提高特定基团耐受水解 酶的能力
酰胺基代替酯基 增加易水解片段位阻
酰胺基代替酯基
半衰期延长
t1/2＜1min
t1/2=69h
增加易水解片段位阻
t1/2=0.5h t1/2=1.5h
t1/2=6h
t1/2=16h
（五）血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合可降低药物的 分布容积，肝脏代谢和组织穿透能 力，延长半衰期
分子量在160～480之间，平均357 原子数在20 ～ 70之间，平均48 ALogP在-0.4 ～ 5.6之间，平均2.52 摩尔折射率在40 ～ 130之间，平均97
（三） Verber法
Lipinski的补充
极性表面积PSA ≤ 140Å2（或氢键供 体和受体数之和≤12 ）
可旋转单键数≤10
S9肝匀浆液
• 包括主要I、II相代谢酶 • 分析操作容易、费用低 • 匀浆液保存不稳定
肝微粒体
• 仅包括I相代谢酶 • 易于保存 • 分析操作容易、费用低
提高代谢稳定性
引入不易代谢的原子或基团 增加易代谢片段的位阻
引入不易代谢的原子或基团
易氧化羟基化 t1/2=4.6min
t1/2=52.3min
脂水分配系数
logP：中性化合物的脂水分配系数 logD：酸性或碱性化合物在特定的pH条
件下的脂水分配系数
脂水分配系数
logD可由化合物的logP与pKa计算
在一定的pH条件下，有机弱酸与有 机弱碱化合物的计算公式分别为：
亲脂性
测量方法：高通量摇瓶法，毛细管 电泳法和反相色谱法
预测方法：A logP，ACD logP, ClogP,
（三）水溶性
LogS表示
S：化合物饱和水溶液浓度（浓度单 位：mol/L）
85%的药物：LogS在 －1~－5之间 其余药物：小于－5 少数药物：大于－1
水溶性
影响水溶性的因素
化合物的亲脂性 分子大小 pKa 晶体能 熔点等
水溶性
测量方法：浊度法、散色法，直接 紫外以及高效液相法
伐昔洛韦的生物利用度提高3～5倍
（三）代谢稳定性
代谢稳定性描述化合物的代谢速度 和程度
代谢稳定性低：药物在体内容易代 谢
生物利用度低 半衰期短 清除率高
代谢稳定性评价
S-9 肝匀浆液 代谢分析
全肝细胞代谢分析
肝微粒体代谢分析
代谢稳定性评价
全肝细胞
• 包括所有代谢酶和转运蛋白 • 费用高，细胞保存不易
常见骨架
常见的侧链片段
（五）非类药片段分析法
非类药性化合物：non-drug-like
分子特征可能导致毒性、生物利用度 低下等不适宜成药的特性
排除非类药化合物的标准
分子中存在“非药物”元素（如过渡金 属元素）
相对分子量小于100或大于1000
碳原子总数小于3
分子中无氮原子、氧原子或硫原子
预测方法：商业软件预测
水溶性
结构修饰改善化合物水溶性
增加离子化基团 降低亲脂性
增加离子化基团
降低亲脂性
降低亲脂性，增加水溶性，提高生 物利用度
R
LogP 水溶性 Cmax
苄氧羰基
4.67 ＜0.001 ＜0.10
8-磺酰基喹啉基 3.7 ＜0.001 ＜0.10
2,4-二氟苄基 3-吡啶甲基
Drug Data Report （MDDR） 综合药物化学数据库：Comprehensive
Medicinal Chemistry ( CMC)
非药物数据库
现有化学品目录数据库，Available Chemical Directory ( ACD）
基于经验的类药性评价方法
Lipinski法 Ghose法 Verber法 类药片段分析法 非类药片段分析法
在已知药物数据库中提取与类药性 相关联的理化性质和拓扑结构特征 的基础上形成的经验规律
用途：用于化学库（组合化学物库 或虚拟化合物库）的早期设计和评 价
缺点：不能区别单个化合物是“类 药”还是“非药”
数据库
药物数据库
世界药物索引，World Drug Index（WDI） MDL药物数据报道数据库，MACCS-Ⅱ
类药性评价
理化性质：分子量、亲脂性和pKa
拓扑结构特征：可旋转键、氢键数 目、极性表面积
药代动力学性质：生物利用度、代 谢稳定性、血浆蛋白结合率
毒性特征：药物-药物相互作用
类药性评价方法
基于经验判断的类药性评价 基于理化性质的类药性评价 基于ADMET性质的类药性评价
一、基于经验判断的类药性评价
MlogP，X logP
（二）pKa
pKa决定水溶性和透膜性的主要因素之 一
酸性或碱性较强的分子，在体内以较多 解离形式存在，导致透膜性和生物利用 度差，改善pKa可提高生物利用度
胺类化合物： pKa 10～11
酸类化合物：pKa 3～5
pKa
测量方法：毛细管电泳法和光谱梯 度分析法
预测方法：商业软件预测
（四）类药片段分析法
对CMC数据库中的药物分解为骨架 和侧链
类药片段分析法
CMC数据库5121个分子中含有
1179组不同的骨架
32个骨架出现在50％的药物分子中 六元环是最常见的结构
1246组不同的侧链
20中最常见的侧链出现的频率73％ 最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基
常见骨架
增加易代谢片段的位阻
例：倍他洛尔的甲基：易发生去甲 化代谢
t1/2=3.5~6h
t1/2=16~22h
（四）血浆稳定性
化合物在血浆中被水解的速率和程度
血浆中含有大量的水解酶，可水解特定 的官能团
酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯， 磺酰胺等
血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰 期
提高血浆稳定性
3.69 0.0012 0.73 2.92 0.07 11.4
三、基于ADቤተ መጻሕፍቲ ባይዱET性质的类药性
透膜性 转运蛋白 代谢稳定性 血浆稳定性 血浆蛋白结合 细胞色素P450酶的抑制或诱导作用 hERG通道阻滞
（一）透膜性
Permeability：化合物通过生物膜 的能力
决定因素
亲脂性( log P) 氢键数目 离子化特征 大小及柔性
ADMET
吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion） 毒性（Toxicity）
类药性
类药性就是指和已知药物的相似性
类药性分子：具有类药性的化合物
并不一定是药物，成药可能大
类药性是药代动力学性质和安全性 的总和