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药物不良反应遗传背景 与个体化合理用药
蔡卫民
上海交通大学医学院附属瑞金医院
前
言
药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)是长期
困扰医学界的一个难题。ADR是药物在正常用法 和剂量时由药物引起的有害的和不期望产生的反 应。 一项荟萃分析(meta-analysis)的统计结果表明，在 美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以 上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良 反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的 0.32%)。
2018/11/20 11
表1. 临床重要的影响药物效应的I相代谢酶基因多态性
代谢酶 CYP2D6 多态性频率 5-10%(PMs) 1-10%(UMs) 底物 抗心率失常药 抗抑郁药 药物不良反应(PMs) 心率失常 和其它毒性 PMs产生毒性， UMs无效 迟发性运动障碍 可待因无镇痛作用, 麻醉的副作用，依赖性 β -阻断作用增强 同时给予克拉(红)霉素 治愈率提高 镇静作用延长 出血 低血糖 苯妥英钠毒性 低血糖 12
2018/11/20 9
表型与基因型 个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性， 而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype) 决定的： 携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型 等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正 常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者 (IMs) 而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶 等位基因； 超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性 酶基因的拷贝 2018/11/20 10
2018/11/20
5
演讲目的
从药物代谢酶遗传多态性的角度出发，结合
临床实例，阐述其与药物不良反应发生的关 系，同时对药物转运体和药物受体与不良反 应的关系也做一简要介绍，为临床预防不良 反应和合理用药提供依据。
2018/11/20
上海瑞金医院药剂科
6
药物代谢酶与不良反应
药物在体内的生物转化过程可分为两步： 第一步被称为I相代谢，包括氧化、还原和水解 反应，能使多数药物灭活或者极性增大，参与此 代谢的酶称为I相代谢酶； 氧化反应：肝细胞微粒体药物代谢酶系统
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279(15): 1200.
由遗传背景导致的ADR通常与乙型及特异质反应有
关
2018/11/20 4
文献
Phillips等进行了一项对比研究(JAMA) 发现在常引起不良反应的27种药物中，59%(16/27)的药 物是由一种或一种以上呈多态性的药物代谢酶所代谢； 而在随机抽取的27种药物中，仅有7% ~ 22%由呈多态性 的酶所代谢。 说明药物不良反应确实与代谢酶基因多态性有关联。
抗精神病药 阿片类
β -受体拮抗剂 奥美拉唑 安定 华法林 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 格列吡嗪
CYP2C19
3-6%(白人) 8-23%(亚洲人) 14-28%(杂合子) 0.2-1%(纯合子)
CYP2C9
2018/11/20
CYP2D6（异喹胍羟化酶）
CYP2D6是遗传药理学领域研究最早、了解
也最为清楚的药物代谢酶基因。已证明100多 种药物为该酶的底物，包括抗心律失常药、 抗高血压药物、精神科用药及阿片类药物。 虽然CYP2D6等位基因种类繁多，但存在着 明显的种族差异和人群差异。
表型与不良反应 给予PMs一个标准剂量，就能产生一个较高的血 药浓度。因此，发生药物不良反应更为常见。 UMs却因血药浓度极低，而不能获得治疗作用； 如果一个药物的治疗作用是依靠活性的代谢产物， 而这个代谢产物的形成是通过体内的多态酶催化 的，那么：
PMs有可能治疗效果欠佳 EMs和UMs却可因血药浓度异常升高而发生不良反应
2018/11/20 2
ADR分类
根据不良反应与药物剂量的关系，可将药物不良反
应分为以下几类：
甲型不良反应与药物剂量异常升高有关，表现为药理作
用增强，其特点可以预测，在人群中的发生率虽高，但 死亡率低；如镇静催眠药引起的CNS抑制。 乙型不良反应是与药理作用无关的一种异常反应，通常 由遗传变异导致敏感性增高所致，一般很难预测，常规 毒理学筛选不能发现，虽然发生率较低（ <5 ％），但死 亡率较高；如青霉素引起的过敏反应。
2018/11/20
3
特异质反应：是药物引起的一类遗传性异常反应，
发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体。在性 质上和药物在正常人体中引起的反应相似，但表现 特异性反应：
低剂量药物引起高度敏感性，如红细胞葡萄糖－6－磷酸
脱氢酶缺损者服用伯氨喹是引发的溶血；异烟肼引起的 多发性神经炎 对大剂量药物不敏感，如维生素K环氧化物还原酶变异者 对华法林的抗凝血作用耐受
解毒反应：药物灭活（GST） 增毒反应：某些药物如异烟肼乙酰化 （II相） N－乙酰化异烟肼 肝毒性 乙酰肼 水解（I相）
2018/11/20
8
I相代谢酶
细胞色素P450是重要的参与I相反应的代谢酶体系，
由一群基因超家族编码的酶蛋白所组成。 利用现代生物学技术，可以将P450基因鉴定出来， 并把它们分为正常型基因 (野生型)和突变型基因。 突变型基因是指在一个或更多碱基位点上与正常基 因不同，也包括基因缺失、基因拷贝以及多重拷贝 (单核苷酸多态性，SNP)Fra Baidu bibliotek 有的突变不影响代谢酶活性，有些突变可使酶活性 降低，甚至失活，而基因多拷贝可使酶活性异常升 高。
细胞色素P-450 细胞色素P-450还原酶 NADPH（辅酶II）和分子氧
2018/11/20
7
第二步称为II相代谢，可使极性增大的I相代谢 产物或具有极性基团的物质再与小分子的葡萄糖 醛酸、谷胱甘肽和乙酰基结合，形成水溶性大、 极性强的药理惰性化合物，从肾脏和胆汁排出体 外，催化此步反应的酶被称为II相代谢酶。
蔡卫民
上海交通大学医学院附属瑞金医院
前
言
药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)是长期
困扰医学界的一个难题。ADR是药物在正常用法 和剂量时由药物引起的有害的和不期望产生的反 应。 一项荟萃分析(meta-analysis)的统计结果表明，在 美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以 上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良 反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的 0.32%)。
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表1. 临床重要的影响药物效应的I相代谢酶基因多态性
代谢酶 CYP2D6 多态性频率 5-10%(PMs) 1-10%(UMs) 底物 抗心率失常药 抗抑郁药 药物不良反应(PMs) 心率失常 和其它毒性 PMs产生毒性， UMs无效 迟发性运动障碍 可待因无镇痛作用, 麻醉的副作用，依赖性 β -阻断作用增强 同时给予克拉(红)霉素 治愈率提高 镇静作用延长 出血 低血糖 苯妥英钠毒性 低血糖 12
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表型与基因型 个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性， 而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype) 决定的： 携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型 等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正 常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者 (IMs) 而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶 等位基因； 超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性 酶基因的拷贝 2018/11/20 10
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演讲目的
从药物代谢酶遗传多态性的角度出发，结合
临床实例，阐述其与药物不良反应发生的关 系，同时对药物转运体和药物受体与不良反 应的关系也做一简要介绍，为临床预防不良 反应和合理用药提供依据。
2018/11/20
上海瑞金医院药剂科
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药物代谢酶与不良反应
药物在体内的生物转化过程可分为两步： 第一步被称为I相代谢，包括氧化、还原和水解 反应，能使多数药物灭活或者极性增大，参与此 代谢的酶称为I相代谢酶； 氧化反应：肝细胞微粒体药物代谢酶系统
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279(15): 1200.
由遗传背景导致的ADR通常与乙型及特异质反应有
关
2018/11/20 4
文献
Phillips等进行了一项对比研究(JAMA) 发现在常引起不良反应的27种药物中，59%(16/27)的药 物是由一种或一种以上呈多态性的药物代谢酶所代谢； 而在随机抽取的27种药物中，仅有7% ~ 22%由呈多态性 的酶所代谢。 说明药物不良反应确实与代谢酶基因多态性有关联。
抗精神病药 阿片类
β -受体拮抗剂 奥美拉唑 安定 华法林 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 格列吡嗪
CYP2C19
3-6%(白人) 8-23%(亚洲人) 14-28%(杂合子) 0.2-1%(纯合子)
CYP2C9
2018/11/20
CYP2D6（异喹胍羟化酶）
CYP2D6是遗传药理学领域研究最早、了解
也最为清楚的药物代谢酶基因。已证明100多 种药物为该酶的底物，包括抗心律失常药、 抗高血压药物、精神科用药及阿片类药物。 虽然CYP2D6等位基因种类繁多，但存在着 明显的种族差异和人群差异。
表型与不良反应 给予PMs一个标准剂量，就能产生一个较高的血 药浓度。因此，发生药物不良反应更为常见。 UMs却因血药浓度极低，而不能获得治疗作用； 如果一个药物的治疗作用是依靠活性的代谢产物， 而这个代谢产物的形成是通过体内的多态酶催化 的，那么：
PMs有可能治疗效果欠佳 EMs和UMs却可因血药浓度异常升高而发生不良反应
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ADR分类
根据不良反应与药物剂量的关系，可将药物不良反
应分为以下几类：
甲型不良反应与药物剂量异常升高有关，表现为药理作
用增强，其特点可以预测，在人群中的发生率虽高，但 死亡率低；如镇静催眠药引起的CNS抑制。 乙型不良反应是与药理作用无关的一种异常反应，通常 由遗传变异导致敏感性增高所致，一般很难预测，常规 毒理学筛选不能发现，虽然发生率较低（ <5 ％），但死 亡率较高；如青霉素引起的过敏反应。
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特异质反应：是药物引起的一类遗传性异常反应，
发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体。在性 质上和药物在正常人体中引起的反应相似，但表现 特异性反应：
低剂量药物引起高度敏感性，如红细胞葡萄糖－6－磷酸
脱氢酶缺损者服用伯氨喹是引发的溶血；异烟肼引起的 多发性神经炎 对大剂量药物不敏感，如维生素K环氧化物还原酶变异者 对华法林的抗凝血作用耐受
解毒反应：药物灭活（GST） 增毒反应：某些药物如异烟肼乙酰化 （II相） N－乙酰化异烟肼 肝毒性 乙酰肼 水解（I相）
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I相代谢酶
细胞色素P450是重要的参与I相反应的代谢酶体系，
由一群基因超家族编码的酶蛋白所组成。 利用现代生物学技术，可以将P450基因鉴定出来， 并把它们分为正常型基因 (野生型)和突变型基因。 突变型基因是指在一个或更多碱基位点上与正常基 因不同，也包括基因缺失、基因拷贝以及多重拷贝 (单核苷酸多态性，SNP)Fra Baidu bibliotek 有的突变不影响代谢酶活性，有些突变可使酶活性 降低，甚至失活，而基因多拷贝可使酶活性异常升 高。
细胞色素P-450 细胞色素P-450还原酶 NADPH（辅酶II）和分子氧
2018/11/20
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第二步称为II相代谢，可使极性增大的I相代谢 产物或具有极性基团的物质再与小分子的葡萄糖 醛酸、谷胱甘肽和乙酰基结合，形成水溶性大、 极性强的药理惰性化合物，从肾脏和胆汁排出体 外，催化此步反应的酶被称为II相代谢酶。