G-四联体的小分子配体的研究进展

及潜在的活性成为首选。本文综述 自 然药物作为Ｄ四 联体的配体以及其优越的抗肿瘤活性 。
关键词 ： Ｇ － 四联体的配体 ； 药物及其衍生物
中图分类号： Ｔ Ｑ２ ５ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ １ － ９ ９ ０ ５ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ５ － ０ ０ ４ ３ － ０ ５
Ｄ ａ ｖ ｉ ｅ ｓ Ｉ ｌ 于 １ ９ ６ ２年 首 次 提 出 Ｇ 一 四联 体 。Ｇ 一 四 态性 ， 主要 是 因 为链 的数 量 、 链 的结 构 、 链 的取 向 以
要作用 ， 如限制端粒酶 的活性 【 ２ ｏ １ ， 干扰端粒的活性 ，
及环的结构形态等存在着多样性。Ｇ ． 四联体的基本 影 响端 粒 的 维持 ［ ２ １ － ２ ２ ］ ， 进 一 步影 响 细胞 的生 长 与 增 单元是 ４ 个鸟嘌呤通过氢键 围绕形成平 面得 到 Ｇ ． 殖 【 ２ ， 甚 至影 响癌 细胞 的发生 与发 展 。
２ ３ Ｍ。随后大量报道经取代反应得 到蒽醌类衍生 物， 其中包括 １ ， ， １ ， ５ 一 ， ｌ ， ８ ． ， ２ ， ６ ． ， 和２ ， ７ ． 等， 其中的侧
链变 化趋 势 是 氨基 到 特 ： 异性 氨基 酸 官 能 团 ， 并 且 考 察 了侧链 的 大小 和长度 之 间 的关 系 以及 活性 圳。
近年来 ， 研究者发现经肽基取代 的蒽醌类衍生 物对 Ｇ ． 四联体表现出极为卓 越的选择性。他们通 过加入疏水性残基苯丙氨酸到赖氨酸侧链 的 ２ ， ６或
， ７ 上， 表现出的选择 ’ 『 生 要远远大于双链 Ｄ Ｎ Ａ ， 并 体研究 的不断深入 ， 大量事实证实 Ｇ ． 四联体确实存 者 ２ 良 代的蒽醌类衍生物能够在 在于 活的生物体 中 ［ １ １ － １ ４ １ 并且发挥 着重要 的生物 性 且赖氨酸被苯丙氨酸所ｌ ３ ” 。 作用 ［ １ 。在真核细胞的基 因组中， 有很多关键的富 更低 的浓度下使得细胞凋亡 【
收稿 日期 ： ２ ０ １ ４ ． ０ ３ ． １ ３
化
工
技
术
与
开
发
第 ４ ３卷
２ 喹 叨啉类衍 生物
喹叨啉于 １ ９ ７ ７ 年第一次从南非 的一种植 株中 提取 出来 ［ ３ ２ １ 它具有许多优 良的性质 ， 包括抗菌 、 抗
Ｇ 四联体 的小分子配体的研究进展
鲍伟 伟
（ 温州大学 ，浙江 温州 ３ １ ０ ０ １ ５）
摘
要： 位于染色体末端（ 如端粒） 以及内 染色体区域做 癌启动子区） 的。四 联体结构因： 涉 及癌变基因（ ｃ － ｍ ｙ ｃ 、 ｃ — 、
Ｋ － ｒ ａ ｓ ￣） 的基因表达 以及末端区域的结构稳定性 ，并且能够通过端粒酶来抑制端粒的延长 会缩短的端粒可以使癌细胞 无限增殖） ，逐渐成为抗癌药物的靶点。作为Ｇ四联体的配体 ，自然界中分布广泛 的药物因． 具有多态性 、结构复杂性 以
且抑 制端 粒 酶活 性 的 ５ ０ ％ 的有效 浓 度（ Ｉ Ｃ ） 为
环、 侧边环以及螺旋桨环等多种环形结构的 Ｇ ． 四联 体， 因为这样形成的结构中存在着 ４ 种形态 的沟槽 ， 比如对角环和对角环所形成 的简单环 ， 但存在螺旋 桨 环就 会很 复杂 。
在２ ０世 纪 ８ ０年代 初 期 ， 只有 生 物 物 理学 家 对
其 感 兴趣 ， 而到 ８ ０年代 末 期 时 ， 位 于端 粒 末 端 的 富 Ｇ序 列能 够形 成 Ｇ ． 四联 体 结构 的这个 事 实 ｉ ６ － ７ １ 以及
在１ ９ ９ １ 年时 Ｚ ａ ｈ ｌ ｅ ｒ ｔ 剐 与其同伴证实 了经 稳定 Ｇ ． 四联体结构具有限制端粒酶活性的功能后 ， Ｇ ． 四联 体就成为了抑制端粒酶的靶点 ［ ９ ． 加 】 。随着对 Ｇ ． 四联
其 中最 影 响 拓 扑 结 构 的应 当是 一 条 链 中带 有 对 角
的植 物 中。早期 因其 对肿瘤细胞具有毒性 而作为 Ｄ Ｎ Ａ嵌入剂 。分子模拟研究表明蒽醌类化合物可 能可以通过嵌插模式与 Ｇ ． 四联体相互作用 】 ， Ｓ ｕ ｎ 等［ ２ 于１ ９ ９ ７ 首先提 出 Ｇ四联体 的配体 Ｂ Ｓ Ｕ － １ ０ ５ １ ，
四分 体 ， 其 中的氢键 包 括 Ｈ ｏ ｏ ｇ ｓ ｔ ｅ ｅ ｎ（ Ｎ１ 一 Ｏ ６ ） （ Ｎ ２ 一 Ｎ ７ ） 和 Ｗａ ｔ ｓ ｏ ｎ ． Ｃ ｒ ｉ ｃ ｋ ， 而Ｇ ． 四分 体 之 间 通 过 兀 一 兀堆 积 得 到Ｇ 一 四 联 体 。Ｇ ． 四联 体 主要 有 平 行 结 构 和 反 平 行 结构 ， 主 要 受 到 鸟 嘌 呤 中 的碱 基 和糖 之 间 的 ｓ ｙ ｎ和
本文综 述了药物及其衍 生物作 为 Ｇ 一 四联 体的 配体 以及显 示其 优 越 的抗 肿 瘤活 性 。
１ 蒽醌 类化合 物
蒽醌类 化合 物广 泛存 在于蓼 科 、 豆 科 等 众 多
ａ ｎ ｔ ｉ 这 ２种糖苷键 的影 响。Ｅ Ｇ ａ ｖ ａ ｔ ｈ ｉ ｏ ｔ ｉ ｓ 等对于平 行的 Ｇ 一 四联体带有 ａ ｎ ｔ ｉ 糖苷键的阐述非常明 白 ［ ５ 】 。
第４ ３卷 第 ５ 期 ２ ０ １ ４年 ５ 月
化
工
技
术
与
开Βιβλιοθήκη Baidu
发
Ｖｏ １ ． ４ ３
Ｎｏ ． ５
Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ＆ Ｄｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｙ
Ｍａ ｖ ． ２ ０１ ４
Ｇ区域有望形成 Ｇ 一 四联体 ， 像端粒 ［ １ ６ ］ 、 免疫球蛋 白 １ 、 致癌 基 因启动子 区域 【 １ 剐以及核糖体 联体是由富 Ｇ序列在一定浓度 的 Ｎ ａ ＋ 、 条件下所 开关 区域 ［ 形 成 一种 Ｄ Ｎ Ａ二 级结 构 ［ ２ － ４ ］ ｏ Ｇ ． 四联 体结 构具 有 多 Ｄ Ｎ Ａ Ｉ ｌ 。Ｇ ． 四联体与小分子配体结合时能够发挥重