(上)医疗输注器械用高分子材料的现状及发展趋势

(上)医疗输注器械用高分子材料的现状及发展趋势
来源:中国化工信息网 2010年6月22日
一次性医疗输注器械（俗称为医用耗材）主要包括药液输注、储存器械（如注射器、输液器、输液瓶和输液袋等）、血液输注（如输血器、采血袋、血浆袋、红细胞保存袋和血小板保存袋等）。

采用的高分子材料主要有聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。

其中，聚氯乙烯成本低，综合性能优良，一直是用量最大的一次性医疗输注器械用高分子材料。

世界各国的研究资料和使用实践表明：聚氯乙烯树脂及其添加剂对人体健康和环境存在隐患。

国家相关部门已禁止聚氯乙烯用于食品包装、儿童玩具和奶嘴等。

相对于食品包装，药液和血液与聚氯乙烯制作的医疗输注器械直接接触后进入人体、参与体液循环所带来的负面影响应更大。

然而，受限于技术和产业现状，许多医疗输注器械仍在使用聚氯乙烯制作，如用于药液输注的输液器、输液管；用于呼吸器械的膜式氧合器、呼吸面具；用于血液储存与输注的血袋、输血器、血液透析管路、腹膜透析袋、体外循环管路以及导液管、肠道营养管等各类医用导管。

本文将对聚氯乙烯医用材料存在的问题、国内外寻求替代材料的研发情况及发展趋势进行综述。

1 聚氯乙烯医用材料存在的问题
根据国内外文献资料报道，聚氯乙烯作为医用材料存在析出增塑剂、吸附药物（或与药物反应）、灭菌方法受限、加工降解和废弃物污染环境等5方面的问题。

1.1 对患者健康有负面影响
1.1.1 氯乙烯单体的危害
聚氯乙烯树脂合成时会残留氯乙烯，加工也会分解产生氯乙烯。

20世纪60年代以前，氯乙烯被认为是一种仅有麻醉作用的无毒物质。

近年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体会引起神经衰弱、氯痤疮和雷诺氏症等症状，统称氯乙烯病。

1987年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。

1.1.2 酯类增塑剂的危害
聚氯乙烯树脂模量高、硬度大，用于制作柔软性器械时100份树脂需要添加40-60份的增塑剂，其中邻苯二甲酸二(2-乙基已基酯)(DEHP)酌增塑性能最好。

近年的研究表明：DEHP 增塑剂对人和动物多种器官有毒副作用，如生殖系统（睾丸、卵巢等）、肺、心脏、肾脏、肝脏和胚胎等（表1）。

更为严重的皂，DEHP水解会生成邻苯二甲酸单乙基己基酯(MEHP)，其毒性远高于DEHP。

1.1.3 热稳定剂的危害
为防止聚氯乙烯加工中发生分解，通常加入铅、锌和钡等化合物作为热稳定剂，这对人体健康有危害。

聚氯乙烯材料中的氯乙烯单体、添加的DEHP增塑剂和热稳定剂不是化学键合到聚氯乙烯分子链上，它们会通过扩散、萃取等方式进入药液（血液），危害人体健康。

其中，DEHP 增塑剂对人体多种器官均有很强的毒性，危害最大。

Inoue等采用固相萃取-液相色谱-质谱联用技术研究了聚氯乙烯血袋中DEHP进入血液制品内的规律。

研究发现：聚氯乙烯血袋保存全血20天后，全血中DEHP的含量达到83.2μg/mL。

此时，对体重为60kg的患者输血500mL，则摄入DEHP693μg/kg，这是日本厚生省规定的DEHP耐受摄入量(40-140μg/kg，非肠道)的5倍以上，也超过FDA限定量(600μg/kg，非肠道)。

用聚氯乙烯医疗器械治疗，会将DEHP带入人体（表2）。

2001年，DEHP增塑的聚氯乙烯被国际癌症研究中心列为有致癌作用的物质，不宜作为医用材料。

1.2 吸附药物（或与药物反应）
聚氯乙烯树脂为极性材料，它对一些醇溶性、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物等有较强的吸附性，致使处方用药不准，疗效降低，延误治疗。

研究发现：DEHP增塑的聚氯乙烯类输液袋（器）对替硝唑、免疫调节剂和镇痛药等多种药物均有不同程度的吸附。

聚氯乙烯输注器械吸附药物，直接导致药物疗效下降，最高可达60%。

此外，DEHP还会与紫杉醇注射剂中的聚氧乙烯蓖麻油发生反应，使紫杉醇失效。

克兰氟尿、环孢素A和丙泊酚等也可发生类似的反应。

1.3 灭菌方法受限
医疗输注器械最常用的灭菌方法为：环氧乙烷灭菌、湿热灭菌和辐照灭菌3种。

环氧乙烷灭菌不仅污染环境，且其残留物危害患者健康。

蒙特利尔公约规定：为减少环境污染和致癌危险，发达国家于2005年，发展中国家最迟在2015年禁止使用环氧乙烷灭菌。

湿热灭菌能耗高，工艺控制难度大，灭菌温度高，很多材料难以承受。

辐照灭菌是发达国家一直倡导的方法，其穿透力强、操作简便、灭菌速度快、可常温灭菌。

然而，辐照会导致聚氯乙烯材料分解，辐照灭菌的聚氯乙烯血袋pH值降低，还原物质和溶血率严重超标，外观颜色明显发黄。

1.4 加工引起的PVC障解
聚氯乙烯加工时会引起PVC降解，使其力学性能变劣。

降解产生的氯乙烯气体腐蚀加工设备，并危害操作人员的健康。

1.5 废弃物污染环境
聚氯乙烯废弃物的后处理对环境有负面影响，地下掩埋降解时间很长，还会污染地下水和土壤；焚烧则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体，二噁英。

气体是致癌物质，会通过食物链进入人体，氯化氢会形成酸雨。

2 聚烯烃类医用材料的研究现状
2.1 药液输注、储存材料
2.1.1 输液器材料
由于聚氯乙烯材料用于医疗输注器械存在以上诸方面的问题，国内外在开发聚氯乙烯替代材料方面做了大量的工作。

美国百特公司在20世纪末率先进行了聚氯乙烯替代材料的研发工作。

中国科学院长春应用化学研究所和山东威高集团有限公司合作于21世纪初开展了用聚烯烃热塑弹性体取代聚氯乙烯的研究工作。

项目组利用电子加速器或60Co装置对聚烯烃热塑性弹性体(TPE)进行可控预辐照，通过反应加工实施单-TPE材料的部分交联、两种或两种以上的TPE材料间的共交联，制备了高性能化TPE和TPE合金材料，并成功地用作输液器及其导管材料，全部性能达到相应国标要求(表3)。

在此基础上，通过优化工艺参数和研发新的工装设备，制备了TPE输液器。

该类输液器及其导管无增塑剂或加工助剂迁移到药液或血液中的问题，还原物质、pH值变化量、重金属含量、紫外吸光度、细胞毒性、皮内致敏反应和溶血反应等重要指标均优于聚氯乙烯同类产品（表4），保证了患者的治疗安全。

此外，该类输液器对硝酸甘油等多种药物无吸附作用，保证了处方用药的准确性和病人的治疗效果；不会发生释出增塑剂与紫杉醇注射剂中含有的聚氧乙烯蓖麻油发生反应的问题，从而
保证丁紫杉醇等抗痛药物的使用安全。

2.1.2 注射器材料
一次性注射器普遍采用化学惰性的聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯和聚苯乙烯等制作，其技术比较成熟，未发现明显的因材料原因对患者健康带来隐患的问题。

由于环氧乙烷灭菌存在污染环境，其残留物危害患者健康等问题，研制耐辐照灭菌注射器材料是当前的研究热点。

Shamshad等配合使用抗氧化剂和成核剂，制各出耐辐照聚丙烯材料。

Alariqi等将受阻胺、受阻酚和亚磷酸脂稳定剂添加到聚丙烯材料中，研究其耐γ射线辐照灭菌性能，结果表明单独使用任何一类热稳定效果均不理想，特别是受阻酚热稳定剂会使材料发黄。

二级或三级受阻胺与受阻酚、亚磷酸脂稳定剂配合使用效果最为优良，制备的耐辐照聚丙烯材料各项性能满足医用塑料的要求。

此外，自润滑、抗菌等功能性新材料的研制是注射器材料研究的另外
一个重要领域。

李忠志等以聚丙烯(PP)为主料，茂金属聚乙烯为增韧剂，载银纳米二氧化钛（或载银纳米氧化锌）为抗茵剂，芥酸酰胺（硬脂酸甘油酯等）为润滑剂，制备了功能化聚烯烃注射器材料。

该材料制备的注射器低温韧性优良，具有自润滑和抗菌性能，可不用硅油润滑胶塞和环氧乙烷灭菌工序。

2.1.3 输液袋（瓶）材料
随着输液技术的不断进步，医院的输液方式经历了开放式、半开放式到全封闭式的过程。

输液容器也由最初的玻璃瓶到聚氯乙烯输液袋和现在广为使用的聚丙烯塑料瓶和聚烯烃输液袋。

其中，聚烯烃输液袋是输液包装材料发展的趋势。

以聚烯烃材料为主体的输液袋由聚烯烃和其它材料组成的多层复合膜制成。

其中，3层复合膜最为通用。

一般，3层复合膜内层采用聚丙烯/弹性体合膜制成，赋予内层惰性、无毒和良好的热封性能和弹性；中层使用氧化聚苯乙烯弹性体材料，改善复合膜的弹性和抗渗透性；外层为机械强度较高的聚丙烯或聚酯。

医用聚烯烃塑料和弹性体经复配和工艺优化后，可以满足输液袋袋体要求。

目前国内制作输液袋的复合膜主要依赖进口。