阿加曲班-在治疗血栓性疾病中的应用(综述)

阿加曲班－在治疗血栓性疾病中的应用（综述）

摘要：阿加曲班是一种低分子的直接抑制凝血酶的制剂，由左旋精氨酸衍生而来，具有快速起效、抗凝效果显著的特点。它对依附血凝块的凝血酶也有强大抑制作用，其抑制反应快速可逆，且不产生相关抗体。阿加曲班主要由肝脏代谢，肾功能损害患者无需调整用药。阿加曲班目前已被成功地应用于肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者血栓形成的预防和治疗，并为周围血管介入治疗、血液透析、体外循环等提供抗凝处理。在日本与韩国，阿加曲班已被用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗。该药具有安全性好、副作用小、患者易于耐受等特点，在治疗血栓性疾病中有广阔的应用前景。

关键词：阿加曲班；凝血酶抑制剂；血栓性疾病

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的一种低分子的凝血酶抑制剂。于1970年由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所冈本（Okamoto）等人研究发现[1]。日本首先将其应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗。1986年日本开始将阿加曲班用于治疗急性脑血栓形成，并作为抗凝剂用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。在韩国阿加曲班被用于慢性动脉闭塞性疾病及急性脑血栓形成。美国在2000年批准阿加曲班用于治疗HIT病人。2002年美国FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。目前北美正在进行多中心临床试验用于验证阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的安全性及疗效。

一、作用机理

阿加曲班是一种合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其作用机制为通过与凝血酶催化位点可逆性结合，达到直接抑制凝血酶的作用[2]。它是一种选择性凝血酶抑制剂，在直接作用于凝血酶的同时并不抑制其它丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、Xa因子、血纤维蛋白溶解酶和激肽释放酶等[3]。

同肝素不同，阿加曲班直接作用于凝血酶，不需要AT作为辅助因子来达到抗凝血酶的目的[4]。它的分子量为527Da，不但能同血循环中溶解状态下的凝血酶相结合，而且可穿过纤维蛋白栅栏有效作用于与血凝块相结合的凝血酶，发挥抗凝作用[5][6]。同样作为抗凝剂的肝素及水蛭素则难以达到这一点。此外，阿加曲班还可抑制由凝血酶介导的内皮系统对内皮素-1的释放[7]；抑制凝血酶介导的血管收缩[8]；并增强溶栓药物如组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的疗效[9]。

二、药代动力学

在健康受试者中，阿加曲班在通过静脉用药后1-3小时可达到稳态血药浓度[10]，随着用药量的增加，其血药浓度成比例增长，并同相应的抗凝效果紧密相关。其剂量反应曲线平稳而且有可预测性，有很大的安全范围。阿加曲班通过肝脏迅速代谢、由胆汁排入粪便中。其半衰期为39-51分钟，同年龄、性别、肾功能无关[11]。在肝脏中度损害的病人中，它的血浆药物清除率可降低4倍(同健康受试者比较)，半衰期延长3倍(152min)[12]，故有肝脏病变的患者在阿加曲班的应用时要调整剂量。

已知阿加曲班的代谢产物有三种：代号为M1、M2、M3(metabolites of argatroban)。其中M1仍有非常轻度的抗凝作用，但在常规用药剂量下，其作用无临床表现[13]。阿加曲班不会诱导产生相应的抗体，故不会因此而影响其半衰期和活性[14]。有报道显示血液透析不会影响阿加曲班的清除[15]。

三、实验室指标

阿加曲班的抗凝效果可以通过活化的部分凝血活酶(aPTT)来监测，通常aPTT可延长到正常值的1.5-3倍。在停止用药后2-4 小时aPTT 会恢复到正常水平。在介入治疗过程中等需要高水平抗凝作用的情况下可用ACT(激活的全血凝固时间)监测，阿加曲班同样可以使凝血酶时间（PT）延长[16]。

四、阿加曲班的临床应用

4.1 HIT（肝素诱导的血小板减少症）

HIT是一种由于对肝素的免疫反应所引发的疾病，HIT发生率在所有应用肝素治疗的病人中约为2%。由于病人对肝素的免疫反应导致血小板计数减少和严重的动脉或静脉血栓形成，从而危及患者的肢体直至生命。传统上常用华法令、右旋糖酐、阿司匹林等治疗或应用选择性溶栓及外科血栓切除。直接凝血酶抑制剂的发展使其治疗观念得到改善。ARG-911是一项多中心研究，用来评价阿加曲班在HIT 病人中应用的安全性和有效性。实验表明同以往用药比较，应用阿加曲班对于有HIT或HIT合并血栓形成患者的治疗有显著效果，给药方法为2mg/kg/min并保持aPTT 1.5-3倍于基础值。可以看到阿加曲班在有效降低了死亡率、减少截肢及新发血栓形成的同时并没有增加出血情况[17]。

4.2 脑血栓形成

在动物试验中阿加曲班被用于检测对微小血栓的形成和动脉血管平滑肌收缩的阻断作用，在被用于大脑中动脉阻塞的小鼠模型后，观察用药后1、3、6小时，阿加曲班明显减少了脑动脉的二次血栓形成。其对于离体狗基底动脉收缩的抑制效果也很显著[18]。

1996年，日本通过多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究，观察阿加曲班用于急性缺血性脑卒中的临床疗效。119个病人接受用药，选取发病五天内经临床证实的脑动脉血栓形成患者，每天应用阿加曲班60mg持续静脉点滴，2天后改为20mg/天（分两次用药）×5；对照组应用山梨醇，两组均应用甘油7天。结果在28天时依据日本昏迷评分量表、主观症状评分量表及日常生活评分量表（ADL）对患者评分，显示阿加曲班试验组的患者得到全面的改善，相对于对照组有统计学意义[19]。通过Xe CT扫描显示, 应用阿加曲班的脑血栓患者，不论是皮层性还是腔隙性梗塞，在用药后3，6，24小时包括缺血半暗带区在内的双侧大脑半球的局部脑血流量增加。该研究表明阿加曲班在急性缺血性脑卒中的治疗中可减少半暗带继发微血栓形成，增加局部脑血流量，减少缺血损伤及改善神经损害症状[20]。

一项有关阿加曲班用于慢性脑血管病的小型前瞻性研究试验已在日本完成，在17例周围动脉闭塞性疾病患者中12例有无症状脑梗塞，其中包括两例血管性痴呆患者，5例为非脑梗塞患者。通过治疗前后用磁共振波谱扫描，寻找NAA/creatine（N-乙酰天门冬氨酸/肌酸）之