药物化学——抗肿瘤药

第七章抗肿瘤药
一、选择题
1、抗肿瘤药物按细胞周期分类：
1）周期非特异性药物：剂量依赖性
烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替哌）；抗癌抗生素（丝裂霉素、
柔红霉素、博来霉素）
2）周期特异性药物：给药时期依耐性
作用于S 期（DNA 复制时期）——抗代谢药物（羟
基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤）
M 期（丝状分裂期）——（长春碱、长春新碱）
G2期（DNA 合成后期，为有丝分裂做准备）和M 期——（紫杉醇）
2、抗肿瘤药分类
1）烷化剂
2）抗代谢药物
3）抗肿瘤抗生素
4）抗肿瘤植物药有效成分
5）抗肿瘤金属化合物
3、烷化剂：与大分子中富电子基团共价结合
1）氮芥类：a 、发现源于芥子气；b 、烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可用于改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质；c 、脂肪氮芥的烷基化历程为SN2，芳香氮芥为SN1；d 、首选药系列：淋巴癌（盐酸氮芥）、慢性淋巴细胞白血病（苯丁酸氮芥）、恶性淋巴瘤（环磷酰胺）、膀胱癌（塞替哌）、慢性粒细胞白血病（白消安）、睾丸癌及卵巢癌（顺铂）； ⏹环磷酰胺：磷酸二酰内酯||在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯||失去结晶水液化||肿瘤中的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，故在肿瘤组织中被酶催化裂解为去甲氮芥而发挥作用；吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性||选择性：正常组织中可进行酶催化反应生成无毒化合物，肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶；具有较强的烷基化能力：游离羟基在生理pH 下解离成氧负离子，负离子的电荷分散在磷酰胺的两个氧原子上，降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用||抗瘤谱广||膀胱
毒性，血尿，可能与代谢产
物丙烯醛有关
2）乙撑亚胺类：塞替哌
3）亚硝基脲类：卡莫司汀
4）磺酸酯类：白消安
5）金属铂配合物：
⏹顺铂：二氨二氯铂||平面结构，顺式有效，反式无效||水溶液中不稳定，生成物抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物||静脉注射给药，含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉||与DNA 单链的两个碱基间形成封闭的螯合环，扰乱ＤＮＡ的正常双螺旋||与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用||卡铂（碳铂）耳毒性等降低||奥沙利铂：是第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂，是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
4、抗代谢药物：S 期，抑制DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径——抑制肿瘤细胞的生存和复制所必须的代谢途径——抑制肿瘤细胞死亡||抗瘤谱较窄||
生物电子等排1环磷酰胺
原理||首选药物：实体肿瘤（氟尿嘧啶）、急性粒细胞白血病（阿糖胞苷）、急性
白血病（巯嘌呤）
1）嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷
⏹氟尿嘧啶：与尿嘧啶结构相似（氟替代氢）||C-F 键特别稳定，代谢过程中不易分
解||亚硫酸钠水溶液中不稳定（常用氧化剂）||胸腺嘧啶合成酶（TS ）抑制剂，氟
尿嘧啶在体内转化为氟尿嘧啶脱氢核苷酸（FUDRP ），与TS 结合，使之失活，从而抑制DNA 合成||结构修饰：对分子中的N1部位进行结构修饰——前药
⏹盐酸阿糖胞苷：体内转化为有活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA 多聚酶
2）嘌呤类拮抗剂：巯嘌呤、溶癌呤、巯鸟嘌呤、喷司他汀
⏹巯嘌呤：结构与黄嘌呤相似||抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化
为腺苷酸；抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制ＤＮＡ
和ＲＮＡ的合成
3）叶酸拮抗剂：
⏹甲氨蝶呤：与叶酸的结构差异||……谷氨酸||与二氢叶酸还原酶结合，使
二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合
成，抑制DNA 和RNA 的合成||大剂量中毒时用亚叶酸钙解救（即甲酰四氢
叶酸钙，与四氢叶酸合用可降低毒性，但不降低抗肿瘤活性）
5、抗肿瘤抗生素：多肽类（更生霉素、博来霉素、平阳霉素）；蒽醌类（多柔霉素、米托蒽醌） ⏹放线菌素D ：即更生霉素||鲜红色或红色结晶
|| 叶酸。