硝呋太尔片项目简介及研发方案

硝呋太尔片项目简介及研发方案
一、品种概况简述
英文名称：NIFURATEL
通用名称：硝呋太尔
商品名称：麦咪诺
剂型及规格：片剂，200mg/片
性状：为薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄色。

用法和用量：阴道感染：于每晚休息时将阴道片一枚置于阴道深部，连续使用10天，如外阴同时有感染，可用2-3克油膏涂于外阴和肛门周围。

注册类别：6+6类
上市情况：硝呋太尔由意大利Poli Industria Chimica S．p．A公司于60年代开发研制上市，在世界上已有20多个国家上市使用至今已三十多年，已上市的有口服片剂，阴道栓片，复方阴道栓，油膏多种不同剂型，前三种制剂已在我国获得进口许可，注册商标为麦咪诺。

原料7家上市，阴道片目前国内进口一家。

进口药品
注册证号H
产品名称（中文）硝呋太尔阴道片
商品名（中文）麦咪诺
剂型（中文）片剂
规格（中文）250mg/片
包装规格（中文）5片、10片/盒
厂商国家（中文）意大利
发证日期2010-03-19
有效期截止日2015-03-18
适应症：治疗由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多。

本品结构：
分子式：C10H11N3O5S
分子量：285.28
二、项目简介
阴道炎是妇科常见的、多发性感染疾病。

常见的有霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎和非特异性阴道炎。

常发生于机体抵抗力下降时，霉菌性阴道炎是由白色念珠菌感染导致的，这种致病菌平时可存在于正常人皮肤、粘膜、消化道等处，当机体抵抗力下降时，即可导致霉菌性阴道炎，故生殖道抵抗力下降是致病的重要因素。

例如：糖尿病妇女；绝经后用大量雌激素治疗的妇女；长期服用抗生素和激素类药物的妇女易患此病。

此外，通过性交和使用不洁浴具亦可感染此病。

滴虫性阴道炎是妇科常见病，其病原体是阴道毛滴虫，最主要传播方式是性接触传播。

大多数虫株致病力较低，只有当阴道酸性环境被破坏后，滴虫才会大量生长引起滴虫性阴道炎。

患者多见于20—40岁女性。

非特异性阴道炎是育龄期妇女最常见的阴道感染性疾病。

国内报道在健康妇女中，非特异性阴道炎患病率为18.9%，在妇科门诊有异常阴道分泌物的患者中为43.3%，在性乱人群中为36.7%，在孕妇中患病率为12.5%。

它是由于阴道正常菌群（含乳酸杆菌）被阴道加德纳菌、厌氧菌、人型支原体构成的混合菌群所取代，造成菌群失调而引起的疾病。

虽然它不属于国内监测的性病，但是它在性病高危人群更为多见，而且可增加艾滋病、淋病、非淋菌性尿道炎等性病的易感性，值得注意。

非特异性阴道炎的主要表现为阴道分泌物增多伴有恶臭味，并引起宫颈、子宫体感染及盆腔炎症性疾病（PID）的危险。

在妊娠妇女可引起一系列妊娠并发症，如早产及绒毛膜羊膜炎。

萎缩性阴道炎是老年妇女最常发生的下生殖道病症，在绝经后，发病率高达30～50%。

萎缩性阴道炎多发生在绝经期后的妇女或卵巢摘除术后，由于雌激素水平降低，阴道抵抗力减弱而引起，生殖器官血运减少，阴道抵抗力下降，致病菌入侵而引起的妇科常见病、多发病。

我国现已进入老龄社会，银色消费已成为经济生活中最具活力的部分之一。

老年妇女所占人口比例不断增加，最新人口普查结果显示40岁以上妇女绝对数字已达2.5亿以上。

硝呋太尔为硝基呋喃类抗菌素，具有显著的治疗阴道混合感染的治疗作用。

其杀滴虫活性与甲硝唑等效；同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性；硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象。

一项随机多中心临床实验表明，硝呋太尔对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧
苄青霉素。

在配偶同治的条件下，对滴虫性阴道炎的治疗效果要优于甲硝唑（甲硝唑治愈率为68%，而硝呋太尔的治愈率为80%）。

鉴于以上分析，本品是一个高效、低毒的广谱抗菌素；在抗混合感染领域，该产品有广阔的市场前景以及良好的治疗效果。

药理毒理：麦咪诺是由普利化学工业公司研究室合成的化学合成剂。

实验证明硝呋太尔在动物急性毒理实验中毒性反应甚微，以至用兔子得到的口服LD50（半数至死量）为其治疗剂量的1500倍，兔子按450mg/kg/天的剂量（相当于20倍治疗剂量）口服47天后无任何毒性反应，在6个月的慢性毒理实验中，狗每日口服10倍于人类的治疗剂量无毒性反应和血相变化，怀孕小鼠和兔子分别口服100mg/kg/天，200mg/kg/天；没有发生致畸或生育的变化，所以亦可用孕期妇女，皮下注射3000倍治疗剂量无任何毒性反应，体外给药皮肤和阴道粘膜基本不吸收。

药代动力学：硝呋太尔对抑制阴道滴虫、大肠杆菌、念珠菌都十分有效，体外抗溶组织内阿米巴的疗效与盐酸依米丁，克痢酰胺和甲硝哒唑相比，最小有效剂量分别为：1.2，36.0，0.8和6.0ug/ml。

硝呋太尔体外给药不通过皮肤和阴道粘膜吸收。

三、原料药工艺概述
3.1 设备要求：以3-甲硫基-2-羟基丙基肼为起始原料，与碳酸二乙酯环合后，与5-硝基糠醛缩合制得硝呋太尔，最后精制得成品。

反应操作简单，原料易得，无苛刻反应条件，无特殊反应设备。

也可以直接购买原料。

3.2试验规模：中试规模。

3.3工艺专利情况及规避：此品种不存在化合物专利，制剂专利可以避开，不存在专利侵权问题。

四、研发方案
4.1对工艺各步反应过程各个控制点进行严格验证，确保反应过程的稳定性和重现性。

4.2 制定完善的起始原料，中间体质控标准，对所采用的方法进行方法学验证。

4.3 对工艺过程中所用到的起始原料、中间体、残留溶剂进行严格控制，对所采用的方法进行方法学验证。

4.4将本品与原研厂家上市品质量进行对比，确保本品新旧样品各项指标不低于原研厂家上市品，根据ICH指导原则进行研究，通过液质联用等手段确定本品与上市品杂质谱的一致性，对不一致的存在杂质确保在ICH规定需研究的限度
范围以下。

4.5对起始原料、合成过程中间体及终产品中可能产生或存在的异构体进行严格研究和控制，确保本中异构体是否存在或低于规定限度。

4.6 对本品在各种条件（破坏试验，影响盐酸、加速试验、长期试验）下可能产生的降解产物进行研究，对所采用的方法进行方法学验证，包括峰纯度检测、液质联用等。

4.7将本品与上市品质量进行全面对比，包括质量研究，影响因素、加速试验、长期试验等，确保质量不低于上市品。

五、项目进展：
1、合成工艺基本稳定，现进行实验室中试规模试验，对原料质量在进一步优化中。

目前工艺制备单个杂质小于0.1%。

转让方将在近期进行纯化工作。

2、原料及制剂质量研究、稳定性进行中。

六、工艺交接时间安排：
合同签订后，约6个月后可以进行工艺交接。

七、注册部门的建议
本品对导致妇女生殖系统感染的细菌、原虫和霉菌等发挥强烈、有效的杀灭作用，而却很少产生任何急、慢性副作用。

由于其多方面的治疗作用，无论是细菌、滴虫或霉菌感染引起的各种阴道炎，均可选用麦咪诺。

其作用效果已经得到很多国家的认可，在我国具有很好的市场前景。

附北京华众思康医药技术有限公司简介：
公司成立于2005年3月，是致力于药品研究开发、注册申报的高新技术企业，研发范围涉及各类新药，并以世界畅销的品牌药及通用名药为主要研究方向。

公司设有药物合成部，制剂部、分析部和药品注册部、医学情报部和市场部，建立了新药项目的情报搜集、立项、研
发、申报的流程管理系统完整的新药项目研发体系。

公司总面积超过800平方米，配有20台高效液相色谱仪、2台气相色谱仪、红外光谱仪、紫外分光光度仪、旋光仪、熔点仪、马弗炉、自动压片机、溶出仪、崩解仪、冻干机、多套旋转蒸发仪、冷却液循环装置、加氢反应釜等仪器设备。

公司拥有员工50余人，其中博士学历2人，硕士学历8人，其余均为大专以上学历，同时拥有一支包括院士、专家教授组成的国际学术顾问团，具备良好的医药专业背景及药物研究开发、市场转化经验，是一支团结拼搏、勇于开拓、严谨创新的专业精英组合。