药物毒理
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试验、三代试验），70年代建立致突变方法-Ames法，致 癌试验方法，致癌试验，依赖性试验，局部毒性试验（过 敏试验、皮肤刺激试验、光敏试验）。 ❖ 美国FDA1978年制定Good laboratory practice for national laboratory studies
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药物对肾脏的毒性
❖ 肾单位 肾小球（120ml/min)，肾小囊，肾小管 ❖ 损伤后肾脏病理反应 ❖ 急性肾功能衰竭 肾小球滤过速度迅速降低，血中含氮物
质急剧增加 ❖ 慢性肾功能衰竭 肾功能不断退化 ❖ 肾毒性药物 ❖ 非甾体抗炎药，氨基糖苷，第一代头孢
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药物致癌作用
如国内研制其 原料及制剂，亦在此列）。
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药物毒性评价
❖ 第三类： 1. 新的中药复方制剂。 2. 以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。 3. 从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。
第四类： 1. 改变剂型或改变给药途径的制剂。 2. 国内异地引种或野生变家养的动植物药材。
第五类： 增加新主治病症的药品。
❖ 二、 化学药品 第一类：首创的原料药及其制剂。 1. 通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。 2. 天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。 3. 国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市
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细胞功能紊乱导致毒性
❖ 一、毒源性细胞调节紊乱 ❖ 1.基因表达失调 ❖ 转录失调 ❖ 信号失调 ❖ 信号产生失调 ❖ 2.进行性细胞活动失调 ❖ 电兴奋失调 ❖ 其他细胞活动失调
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细胞功能紊乱导致毒性 ❖ 细胞维持改变 ❖ 1.细胞内维持受损 ❖ ATP合成受损 ❖ 细胞内钙离子持续上升 ❖ 2.细胞外维持受损
第三类： 1. 由化学药品新组成的复方制剂。 2. 由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要
作用者。 3. 由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料药及其制剂。 4. 由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。
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药物毒性评价
❖ 第四类： 1. 国外药典收载的原料药及制剂。 2. 我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料制成的制剂，
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修复或错误修复
❖ 一.分子修复
❖ 蛋白修复 ❖ 脂质修复 ❖ DNA修复 ❖ 二.细胞修复 ❖ 三.组织修复 ❖ 凋亡 ❖ 增生 ❖副作用组织损伤副作用 炎症、改变蛋白合成、
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修复或错误修复
❖ 四、修复不完全导致的毒性 ❖ 组织坏死 ❖ 纤维化 ❖ 致癌 DNA修复失败、凋亡失败
❖ 化学致癌作用 ❖ 直接致癌 不经代谢直接与细胞生物大分子作用 ❖ 间接致癌 代谢产物致癌 ❖ 促癌物 促进癌的发生 烟草 ❖ 遗传致癌
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药物毒性评价
❖ 临床前药物毒性评价的意义 ❖ 药物的安全剂量范围 ❖ 毒性表现和毒性作用部位 ❖ 临床前药物毒性评价的内容 ❖ 国外情况 ❖ 60年代生殖试验（一般生殖毒性试验、致畸试验、围产期
药物毒性作用机制
❖ 毒物→机体部位→毒性作用
❖ 磺胺类药物、三聚氰胺
❖ 毒物→机体部位→靶分子→毒性作用
❖
细胞功能紊乱
❖ 河豚毒素
❖ 毒物→机体部位→靶分子→
❖
修复功能紊乱（组织坏死等）
❖ 酒精、对乙酰氨基酚、甲基多巴、氟肽胺
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毒性反应类型 ❖ 非共价键结合（可逆） ❖ 共价键结合（不可逆）自由基 ❖ 氢键相互作用；R-SH上获取H生成R-S* ❖ 电子转移:Fe+2氧化成Fe+3 ❖ 酶反应:蛇毒蛋白损毁生物分子水解酶
的化合物。
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药物毒性评价
❖ 第二类： 1. 已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药
品。 2. 用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构
体及其制剂。 3. 国外尚未上市的由口服、外用或其它途径改变为注射途径给
药者，或由局部 用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。
血清中浓度骤然升高 ❖ 机制 脂质过氧化，生物大分子结合，线粒体损伤，细胞
骨架损伤等
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药物对肝脏的毒性作用
❖ 脂肪肝 脂质含量大于肝总重5%，大泡脂肪变性，微泡脂 肪变性
❖ 胆汁淤积 胆汁形成减少 氨苄青霉素，氯丙嗪，甲苯磺丁 脲，乙醇
❖ 肝硬化 慢性肝损伤晚期导致纤维化 ❖ 长期饮酒，甲基多巴，双氯酚酸
药物毒性评价
❖ GLPS主要包括： ❖ 参加研究人员必须训练有素 ❖ 从始至终必须有严格的管理及监督 ❖ 实验的各个环节必须制定出标准操作规程。 ❖ 我国《新药审批办法》的要求 ❖ 将药品分为化学药与中药 ❖ 将药物研究分成临床前动物实验与临床研究
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药物毒性评价
❖ 一、 中药 第一类： 1. 中药材的人工制成品。 2. 新发现的中药材及其制剂。 3. 中药材中提取的有效成分及其制剂。 4. 复方中提取的有效成分。 第二类： 1. 中药注射剂。 2. 中药材新的药用部位及其制剂。 3. 中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。 4. 中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。 5. 复方中提取的有效部位群。
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药物对肝脏的毒性作用
❖ 肝脏功能：糖类储存和代谢；内、外源性物质代谢；血浆 蛋白结合；尿素形成；脂肪代谢；胆汁形成
❖ 肝脏是经口服或腹腔给药第一个分别器官，是潜在毒性药 物作用最高浓度器官
❖ 肝损伤类型：干细胞死亡，脂肪肝，胆汁淤积，肝硬化 ❖ 干细胞死亡 质膜破裂，细胞内酶外溢，LDH、ALT、AST
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药物/毒物代谢动力学
❖ 药物的吸收：胃肠道吸收、肺吸收、皮肤吸收 ❖ 药物的分布 ❖ 分布容积 ❖ 药物蓄积：血浆蛋白结合、肝肾储存、脂肪储存、骨骼 ❖ 血脑屏障 ❖ 胎盘屏障 ❖ 药物的代谢 ❖ I 相反应 ❖ Ⅱ相反应 ❖ 药物的排泄
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药物/毒物代谢动力学
❖ 毒代动力学 ❖ 给药剂量，血药浓度，毒性反应，阐明量效、时效关系 ❖ 预测药物毒性靶器官，预测药物安全剂量 ❖ 明确重复给药动力学特征 ❖ 药物毒性产生原因
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药物对肾脏的毒性
❖ 肾单位 肾小球（120ml/min)，肾小囊，肾小管 ❖ 损伤后肾脏病理反应 ❖ 急性肾功能衰竭 肾小球滤过速度迅速降低，血中含氮物
质急剧增加 ❖ 慢性肾功能衰竭 肾功能不断退化 ❖ 肾毒性药物 ❖ 非甾体抗炎药，氨基糖苷，第一代头孢
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药物致癌作用
如国内研制其 原料及制剂，亦在此列）。
第15页/共43页
药物毒性评价
❖ 第三类： 1. 新的中药复方制剂。 2. 以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。 3. 从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。
第四类： 1. 改变剂型或改变给药途径的制剂。 2. 国内异地引种或野生变家养的动植物药材。
第五类： 增加新主治病症的药品。
❖ 二、 化学药品 第一类：首创的原料药及其制剂。 1. 通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。 2. 天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。 3. 国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市
第2页/共43页
细胞功能紊乱导致毒性
❖ 一、毒源性细胞调节紊乱 ❖ 1.基因表达失调 ❖ 转录失调 ❖ 信号失调 ❖ 信号产生失调 ❖ 2.进行性细胞活动失调 ❖ 电兴奋失调 ❖ 其他细胞活动失调
第3页/共43页
细胞功能紊乱导致毒性 ❖ 细胞维持改变 ❖ 1.细胞内维持受损 ❖ ATP合成受损 ❖ 细胞内钙离子持续上升 ❖ 2.细胞外维持受损
第三类： 1. 由化学药品新组成的复方制剂。 2. 由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要
作用者。 3. 由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料药及其制剂。 4. 由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。
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药物毒性评价
❖ 第四类： 1. 国外药典收载的原料药及制剂。 2. 我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料制成的制剂，
第4页/共43页
修复或错误修复
❖ 一.分子修复
❖ 蛋白修复 ❖ 脂质修复 ❖ DNA修复 ❖ 二.细胞修复 ❖ 三.组织修复 ❖ 凋亡 ❖ 增生 ❖副作用组织损伤副作用 炎症、改变蛋白合成、
Fra Baidu bibliotek第5页/共43页
修复或错误修复
❖ 四、修复不完全导致的毒性 ❖ 组织坏死 ❖ 纤维化 ❖ 致癌 DNA修复失败、凋亡失败
❖ 化学致癌作用 ❖ 直接致癌 不经代谢直接与细胞生物大分子作用 ❖ 间接致癌 代谢产物致癌 ❖ 促癌物 促进癌的发生 烟草 ❖ 遗传致癌
第12页/共43页
药物毒性评价
❖ 临床前药物毒性评价的意义 ❖ 药物的安全剂量范围 ❖ 毒性表现和毒性作用部位 ❖ 临床前药物毒性评价的内容 ❖ 国外情况 ❖ 60年代生殖试验（一般生殖毒性试验、致畸试验、围产期
药物毒性作用机制
❖ 毒物→机体部位→毒性作用
❖ 磺胺类药物、三聚氰胺
❖ 毒物→机体部位→靶分子→毒性作用
❖
细胞功能紊乱
❖ 河豚毒素
❖ 毒物→机体部位→靶分子→
❖
修复功能紊乱（组织坏死等）
❖ 酒精、对乙酰氨基酚、甲基多巴、氟肽胺
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毒性反应类型 ❖ 非共价键结合（可逆） ❖ 共价键结合（不可逆）自由基 ❖ 氢键相互作用；R-SH上获取H生成R-S* ❖ 电子转移:Fe+2氧化成Fe+3 ❖ 酶反应:蛇毒蛋白损毁生物分子水解酶
的化合物。
第16页/共43页
药物毒性评价
❖ 第二类： 1. 已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药
品。 2. 用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构
体及其制剂。 3. 国外尚未上市的由口服、外用或其它途径改变为注射途径给
药者，或由局部 用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。
血清中浓度骤然升高 ❖ 机制 脂质过氧化，生物大分子结合，线粒体损伤，细胞
骨架损伤等
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药物对肝脏的毒性作用
❖ 脂肪肝 脂质含量大于肝总重5%，大泡脂肪变性，微泡脂 肪变性
❖ 胆汁淤积 胆汁形成减少 氨苄青霉素，氯丙嗪，甲苯磺丁 脲，乙醇
❖ 肝硬化 慢性肝损伤晚期导致纤维化 ❖ 长期饮酒，甲基多巴，双氯酚酸
药物毒性评价
❖ GLPS主要包括： ❖ 参加研究人员必须训练有素 ❖ 从始至终必须有严格的管理及监督 ❖ 实验的各个环节必须制定出标准操作规程。 ❖ 我国《新药审批办法》的要求 ❖ 将药品分为化学药与中药 ❖ 将药物研究分成临床前动物实验与临床研究
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药物毒性评价
❖ 一、 中药 第一类： 1. 中药材的人工制成品。 2. 新发现的中药材及其制剂。 3. 中药材中提取的有效成分及其制剂。 4. 复方中提取的有效成分。 第二类： 1. 中药注射剂。 2. 中药材新的药用部位及其制剂。 3. 中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。 4. 中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。 5. 复方中提取的有效部位群。
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药物对肝脏的毒性作用
❖ 肝脏功能：糖类储存和代谢；内、外源性物质代谢；血浆 蛋白结合；尿素形成；脂肪代谢；胆汁形成
❖ 肝脏是经口服或腹腔给药第一个分别器官，是潜在毒性药 物作用最高浓度器官
❖ 肝损伤类型：干细胞死亡，脂肪肝，胆汁淤积，肝硬化 ❖ 干细胞死亡 质膜破裂，细胞内酶外溢，LDH、ALT、AST
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药物/毒物代谢动力学
❖ 药物的吸收：胃肠道吸收、肺吸收、皮肤吸收 ❖ 药物的分布 ❖ 分布容积 ❖ 药物蓄积：血浆蛋白结合、肝肾储存、脂肪储存、骨骼 ❖ 血脑屏障 ❖ 胎盘屏障 ❖ 药物的代谢 ❖ I 相反应 ❖ Ⅱ相反应 ❖ 药物的排泄
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药物/毒物代谢动力学
❖ 毒代动力学 ❖ 给药剂量，血药浓度，毒性反应，阐明量效、时效关系 ❖ 预测药物毒性靶器官，预测药物安全剂量 ❖ 明确重复给药动力学特征 ❖ 药物毒性产生原因