淡漠：阿尔茨海默病最常见的精神行为症状

淡漠：阿尔茨海默病最常见的精神行为症状

作者：董淑慧，王涛，肖世富上海交通大学医学院附属精神卫生中心

一、淡漠定义

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的认知功能障碍疾病，而淡漠被认为是阿尔茨海默病最常见的精神行为症状。约32.1%～93.2%阿尔茨海默病患者存在淡漠症状，约42%轻度认知功能障碍者、80%中度认知功能损害者和92%重度认知功能损害者存在淡漠症状。淡漠一词指的是对与之无关的外部事物漠不关心或缺乏认识、兴趣、关注及情感的行为。1990 年，Marin首先提出淡漠是与目标指向性行为减少有关的认知功能、情感反应及行为能力的损害，并认为淡漠是一个动机缺乏的综合征，而动机缺乏并非由智能损害、情感抑郁或意识水平下降所致。Leve等认为动机缺乏是与精神状态相关的行为状态，而且通常难以对动机进行定义，因此他们将淡漠定义为自发主动的、有目的的行为数量的减少。VanReekum 等同样指出评估动机存在争议，并建议将淡漠定义为对外界刺激缺少自发反应。

二、神经病理改变

从脑结构和影像学方面来说，越来越多关于伴淡漠症状的阿尔茨海默病（Apathy symptom in AD，ASAD）患者脑结构的影像研究表明，ASAD 与特定部位的灰质萎缩和连接大脑皮层的白质改变有关。Tunnard 等研究表明，与那些不伴淡漠症状阿尔茨海默病患者相比，ASAD 患者左前扣带回尾部皮质、左眶额叶外侧皮质及左额叶上腹侧皮质明显变薄。Richard 等认为淡漠是有目的的自发行为数量减少，其情绪-情感、认知功能和自主活动的病理改变可能分别与眶额叶皮质内侧或基底节区（纹状体腹侧、苍白球腹侧）、前额叶皮层背外侧及基底节区（如尾状核背侧）和两侧苍白球内侧边缘及相关区域损伤有关。在阿尔茨海默病淡漠的神经生物学改变中，白质改变可能与灰质改变具有同样重要作用。Douaud 等报道，ASAD 患者脑内可观察到扣带回、钩突束和前纵束等白质微结构的改变。Changtae 等研究发现，ASAD 患者左侧前扣带回、后扣带回、右上纵束、胼胝体压部、体部、膝部和双侧钩突束的完整性缺失，且这些改变与淡漠严重程度显著相关。上述白质微观结构改变可能是阿尔茨海默病淡漠症状相关神经生物学改变的关键。

就神经生物学改变而言，ASAD 患者脑内除有结构改变外，尚有神经递质改变。阿尔茨海默病的淡漠和其他神经精神症状的病理改变基础是额叶和边缘叶胆碱（Ach）缺乏，尤其额叶胆碱缺乏更为明显，功能神经影像学已证实淡漠与前额叶活动显著相关，而且胆碱能神经精神功能障碍假说已得到相当大的支持。多巴胺可调节动机和愉悦感，单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）研究表明ASAD 患者前扣带回和眶额叶皮质血流灌注减少，而这些区域正是多巴胺神经元所支配并且与愉悦感和动机相关。在伴有锥体外系症状的阿尔茨海默病患者中，淡漠更为明显，意味着多巴胺能通路亦参与额叶皮质下活动。而有关帕金森病患者研究同样发现淡漠与额叶和基底节多巴胺代谢异常有关，大脑边缘系统多巴胺功能障碍的严重程度与纹状体多巴胺摄取有关。此外，临床及动物模型观察提示，淡漠与γ-氨基丁酸系统功能障碍相关，腹侧苍白球接受大量来自于伏隔核γ-氨基丁酸能的传入信息，并作为该通路的一部分调节相应行为和反应；刺激腹侧苍白球受体，将出现相应的行为改变如淡漠。而有关5-羟色胺（5-HT）和谷氨酸系统参与的证

据主要来自于临床药物评估。综上所述，阿尔茨海默病淡漠发生可能涉及一个或多个上述额叶皮层下系统。

三、诊断与评估

作为是阿尔茨海默病和其他神经精神疾病一个重要的精神行为症状，淡漠的定义存在诸多争议，但随着其在临床受到越来越多重视，专家特别强调针对淡漠达成一致性诊断的重要性，并认为这将更有利于淡漠预后评估、关联和治疗的研究。2008 年欧洲精神科协会（European PsychiatricAssociation，EPA）会议上，来自欧洲、北美及澳大利亚的神经精神科专家就淡漠的定义和诊断的基本标准达成共识，即淡漠是一种动机障碍的疾病，随着时间进展而持续存在，并且要满足以下要求：首先，淡漠核心症状——动机缺乏必须存在至少4 周；第二，必须存在淡漠3 个维度（目的指向行为的减少、目的指向认知活动的减少和情绪症状）的至少2 个；第三，存在由淡漠所致的可识别的功能损害；最后需要排除其他类似淡漠的症状。而最常与淡漠症状相混淆的是抑郁症状，因为两者在核心症状方面存在大量的重叠，诸如抑郁症患者的意志下降、兴趣和动机缺乏等表现在淡漠患者中同样存在，因此区分二者存在一定难度。然而，通过仔细观察并结合神经影像学和神经递质方面的分析，还是能够发现两者之间的细微差别，如症状学方面，淡漠常与脱抑制及异常动作行为有关，其特点为情感反应缺乏，而抑郁则与焦虑、激越、易激惹及幻觉等相关，并常伴有消极情绪如烦躁不安、悲观、自罪自责、无用感、无价值感；结构影像方面，两者均有额叶、顶叶和颞叶区域血流灌注不足或活动减少，而淡漠更多是额叶皮层下网络区域（如前扣带回、Meynert 基底节区、海马及额叶内侧区域）的低灌注、神经元丢失、神经纤维缠结及白质高信号；神经递质方面的差异在于淡漠与前额叶乙酰胆碱缺乏、多巴胺功能障碍相关，而抑郁则与前额叶-纹状体及皮质下边缘环路（蓝斑、黑质、海马及下丘脑）区域5-HT 缺乏或多巴胺与去甲肾上腺素失衡有关。有效识别两者具有重要意义，因为治疗上有些抗抑郁药物可能加重阿尔茨海默病患者淡漠症状和社会退缩。

ASAD 的诊断标准已达成共识，目前已证实该诊断标准具有良好的信效度和医患接受度，但尚需对相关的评定工具加以规范化。理想的淡漠量表应该包括患者、照料者以及医生的观点，可衡量淡漠严重程度和变化，并能可靠区分那些与淡漠共病的其他症状，尤其是抑郁症状。目前应用最为广泛的临床淡漠量表是神经精神问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）淡漠项，其中即将颁布的专为临床制定的NPI 包括符合该诊断标准的淡漠症状项目。此外尚有其他专门工具用于临床和研究中评定痴呆及其他神经退行性疾病的淡漠患者，如淡漠结构化临床问卷（SCIA）、淡漠评估量表（AES）、淡漠量表（AS）、淡漠问卷（AI）以及利尔淡漠评定量表（LARS）等。上述经典的神经精神评估基于来自患者或照料者的信息，具有一定的主观性。未来新技术可能提供更为客观的测量工具。

四、预后

淡漠症状常在阿尔茨海默病病程早期出现，持续整个疾病过程，并与疾病严重程度、认知功能损害和功能缺陷相关。Starkstein 等研究表明，淡漠可能是阿尔茨海默病恶化或进展的行为学标志，其特点为更严重的行为问题、更快的认知功能下降和更严重的情感缺乏。由于ASAD 患者存在动机障碍，因此他们在开始某些活动时需要更多的帮助、管理、资源利用，由此对照料者产生更大程度的负担。与不伴淡漠症状的阿尔茨海默病患者相比，ASAD 患者在日常基本生活能力（穿衣、洗澡、乘用交通工具、如厕、走路和进食）有更多的损害。