胰岛素抵抗和代谢综合征 (2)
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胰岛素抵抗和代谢综合征
• 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷(B细胞功能减退) 是2型糖尿病发病机制中的两大要素，贯穿于2 型糖尿病发生发展的始终。
• 胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌 肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖 输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才 能代偿这种缺陷，如果胰岛B细胞分泌胰岛素 功能受损，不能有效代偿这种缺陷，血糖即升 高，出现2型糖尿病。
(2)促进LDL的氧化以活化巨噬细胞； (3)加强血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活强有力的促凝血因子即因子Ⅷ； (5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原的水平； (6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的浓度， 致血浆纤溶活性降低。Miller推测这些改变在粥样 斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作 用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。
• FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示 • 原理：清晨空腹时，血糖、胰岛素和组织胰岛
素敏感性之间达到稳态平衡。此时血浆胰岛素 及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关 • 该公式与Clamp相比有良好的相关性 • 可用于大样本流行病学研究
IDF定义(2005年)
• 腹型肥胖:南亚标准(男90女80):欧洲标准(男94女 80) (腰围:肋弓下缘和髂嵴上缘的中间水平)
• 该法从最初的采血32次至改良后12次，操作简便， 与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用 较为广泛。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素 敏感性测定方法一样，微小模型技术需有足够的 内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性。
1/(FPG X FIns)
• 李光伟1993年提出,称胰岛素活力指数(IAI)， 国外称为Bennett指数
噻唑烷二酮类药物(TZD)
• 是近年来开发的新药。这类药物在化学结构上属 于噻唑烷2，4—二酮衍生物，能在体内诱导产 生噻唑烷二酮。目前已经开发同类药物主要包括 以下几种：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、噻 格列酮、恩格列酮等。欧美及日本最早应用于临 床的是曲格列酮，但临床应用中发现此药最严重 的副作用是对肝脏的毒性作用，故目前国外已禁 止使用曲格列酮。而罗格列酮和吡格列酮因作用 更强、肝毒性更低已在国外使用，国内此二药亦 相继进入Ⅳ期药物临床试验阶段。
胰岛素抵抗程度(胰岛素敏感性)的评估
• 胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，但临床医师如 何定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易 事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄 糖代谢能力减退，然机体对葡萄糖的代谢不仅受 靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响，而且受胰 岛B细胞胰岛素分泌功能的影响。因此，若要评 估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛 素分泌功能状况。
• 雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代 谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。
高胰岛素血症致高血压的机制
周围组织葡萄糖提供减少
胰岛素依赖性 血管扩张障碍
胰岛素抵抗 胰岛素分泌增加
胰岛素依赖性 葡萄糖摄取减少
血管壁张力 血管壁脂质 内皮素 血管平滑 平滑肌
增加
沉积增加 增加
肌增生 [Ca2+]I增加
缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作 且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的 应用。
微小模型方法(minimal model method)
• 由Bergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方 法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度(胰岛奉敏 感性指数)和葡萄糖自身代谢效能(即机体葡萄糖 本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加 对葡萄糖摄取利用的能力)。
钳夹技术(又称C1amp)
• 高胰岛素正常血糖钳夹试验为公认的定胰 岛素抵抗的“金标准”
• 方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素， 使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰 岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血 葡萄糖水平稳定在4．48～5．04 mmol／L， 频繁取血测定血糖及胰岛素值2h，计算稳 态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重) 每分钟代谢葡萄糖的量。
周围阻力
增加
血管顺应性降低 血管收缩 血管内膜 血管壁
内皮功能异常 增强
中膜增厚 张力增加
腹型 钠潴留 肥胖 增加
血容量 增加
高血压
胰岛素抵抗பைடு நூலகம்高甘油三酯血症
• 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。 根据Miller的观点，这些异常包括： (1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白 的合成；
胰岛素抵抗概念
胰岛素敏感性 • 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力
– 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 – 抑制葡萄糖生成: 肝脏
胰岛素抵抗 • 胰岛素敏感性降低
胰岛素受体前抵抗
• 胰岛素抗体
• 胰岛素分子结构异常 • 胰岛素降解加速 • 胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素
胰岛素受体后抵抗
IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 ↓ → 葡萄糖利用下降
组织器官水平的IR表现
骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮
糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖异生↑糖酵解↑ NO↓，内皮素↑
性激素
• 雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗： (1)减少肝脏对胰岛素的降解； (2)减少外周组织对 胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降 低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成； (4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性 下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节 。
C1amp
判断：血浆胰岛素浓度接近100uU／ml时维持 正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足 150mg(m2·min)时称胰岛素抵抗。 优点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的 方法避免了“内源性胰岛素”(如在糖尿病病人) 及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛 素敏感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量 减低及糖尿病人群均可信赖的技术。
• 腹部肥胖（腰围：男>102，女>88厘米） • 血压升高（≥130/85）及治疗未达上述标准者 • 血脂异常(≥1.7mmol／L) • HDL-C降低(男<1.03，女<1.29mmol／L) • 空腹血糖升高（≥6.1mmol／L)及治疗未达上述标
准者
胰岛素增敏剂
• 噻唑烷二酮类药物， • 双胍类制剂， • 血管紧张素转换酶抑制剂， • FFA释放抑制剂， • 胰高血糖素样肽—1(GLP-1)，。 • 糖苷酶抑制剂， • B肾上腺素能受体激动药
• 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷(B细胞功能减退) 是2型糖尿病发病机制中的两大要素，贯穿于2 型糖尿病发生发展的始终。
• 胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌 肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖 输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才 能代偿这种缺陷，如果胰岛B细胞分泌胰岛素 功能受损，不能有效代偿这种缺陷，血糖即升 高，出现2型糖尿病。
(2)促进LDL的氧化以活化巨噬细胞； (3)加强血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活强有力的促凝血因子即因子Ⅷ； (5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原的水平； (6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的浓度， 致血浆纤溶活性降低。Miller推测这些改变在粥样 斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作 用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。
• FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示 • 原理：清晨空腹时，血糖、胰岛素和组织胰岛
素敏感性之间达到稳态平衡。此时血浆胰岛素 及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关 • 该公式与Clamp相比有良好的相关性 • 可用于大样本流行病学研究
IDF定义(2005年)
• 腹型肥胖:南亚标准(男90女80):欧洲标准(男94女 80) (腰围:肋弓下缘和髂嵴上缘的中间水平)
• 该法从最初的采血32次至改良后12次，操作简便， 与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用 较为广泛。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素 敏感性测定方法一样，微小模型技术需有足够的 内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性。
1/(FPG X FIns)
• 李光伟1993年提出,称胰岛素活力指数(IAI)， 国外称为Bennett指数
噻唑烷二酮类药物(TZD)
• 是近年来开发的新药。这类药物在化学结构上属 于噻唑烷2，4—二酮衍生物，能在体内诱导产 生噻唑烷二酮。目前已经开发同类药物主要包括 以下几种：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、噻 格列酮、恩格列酮等。欧美及日本最早应用于临 床的是曲格列酮，但临床应用中发现此药最严重 的副作用是对肝脏的毒性作用，故目前国外已禁 止使用曲格列酮。而罗格列酮和吡格列酮因作用 更强、肝毒性更低已在国外使用，国内此二药亦 相继进入Ⅳ期药物临床试验阶段。
胰岛素抵抗程度(胰岛素敏感性)的评估
• 胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，但临床医师如 何定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易 事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄 糖代谢能力减退，然机体对葡萄糖的代谢不仅受 靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响，而且受胰 岛B细胞胰岛素分泌功能的影响。因此，若要评 估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛 素分泌功能状况。
• 雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代 谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。
高胰岛素血症致高血压的机制
周围组织葡萄糖提供减少
胰岛素依赖性 血管扩张障碍
胰岛素抵抗 胰岛素分泌增加
胰岛素依赖性 葡萄糖摄取减少
血管壁张力 血管壁脂质 内皮素 血管平滑 平滑肌
增加
沉积增加 增加
肌增生 [Ca2+]I增加
缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作 且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的 应用。
微小模型方法(minimal model method)
• 由Bergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方 法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度(胰岛奉敏 感性指数)和葡萄糖自身代谢效能(即机体葡萄糖 本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加 对葡萄糖摄取利用的能力)。
钳夹技术(又称C1amp)
• 高胰岛素正常血糖钳夹试验为公认的定胰 岛素抵抗的“金标准”
• 方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素， 使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰 岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血 葡萄糖水平稳定在4．48～5．04 mmol／L， 频繁取血测定血糖及胰岛素值2h，计算稳 态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重) 每分钟代谢葡萄糖的量。
周围阻力
增加
血管顺应性降低 血管收缩 血管内膜 血管壁
内皮功能异常 增强
中膜增厚 张力增加
腹型 钠潴留 肥胖 增加
血容量 增加
高血压
胰岛素抵抗பைடு நூலகம்高甘油三酯血症
• 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。 根据Miller的观点，这些异常包括： (1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白 的合成；
胰岛素抵抗概念
胰岛素敏感性 • 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力
– 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 – 抑制葡萄糖生成: 肝脏
胰岛素抵抗 • 胰岛素敏感性降低
胰岛素受体前抵抗
• 胰岛素抗体
• 胰岛素分子结构异常 • 胰岛素降解加速 • 胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素
胰岛素受体后抵抗
IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 ↓ → 葡萄糖利用下降
组织器官水平的IR表现
骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮
糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖异生↑糖酵解↑ NO↓，内皮素↑
性激素
• 雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗： (1)减少肝脏对胰岛素的降解； (2)减少外周组织对 胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降 低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成； (4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性 下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节 。
C1amp
判断：血浆胰岛素浓度接近100uU／ml时维持 正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足 150mg(m2·min)时称胰岛素抵抗。 优点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的 方法避免了“内源性胰岛素”(如在糖尿病病人) 及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛 素敏感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量 减低及糖尿病人群均可信赖的技术。
• 腹部肥胖（腰围：男>102，女>88厘米） • 血压升高（≥130/85）及治疗未达上述标准者 • 血脂异常(≥1.7mmol／L) • HDL-C降低(男<1.03，女<1.29mmol／L) • 空腹血糖升高（≥6.1mmol／L)及治疗未达上述标
准者
胰岛素增敏剂
• 噻唑烷二酮类药物， • 双胍类制剂， • 血管紧张素转换酶抑制剂， • FFA释放抑制剂， • 胰高血糖素样肽—1(GLP-1)，。 • 糖苷酶抑制剂， • B肾上腺素能受体激动药