药物基因组学PGX整体解决方案
氯吡格雷抵抗时如何调整抗血小板药物
氯吡格雷抵抗时如何调整抗血小板药物氯吡格雷是一种抗血小板药物，主要用于预防血栓形成，减少心脑血管事件的发生。
然而，有些患者对氯吡格雷的抵抗性很强，这就需要调整抗血小板药物的治疗方案。
如果患者对氯吡格雷出现了抵抗性，可以考虑以下几个方面的调整：1.调整剂量：首先，可以尝试增加氯吡格雷的剂量。
在临床上，一般情况下氯吡格雷的推荐剂量为每日75毫克。
然而，有研究表明，增加剂量到150毫克每日可以显著改善抵抗性患者的治疗效果。
但是需要注意，剂量调整可能会增加出血的风险，因此需要谨慎使用，并在临床观察下进行。
2.联合应用其他抗血小板药物：如果单独应用氯吡格雷的效果不佳，可以考虑联合应用其他抗血小板药物，如阿司匹林。
阿司匹林是一种COX-1抑制剂，可以抑制血小板功能并减少血栓的形成。
研究表明，联合使用氯吡格雷和阿司匹林可以显著降低心脑血管事件的发生率。
然而，也需要注意药物联合使用可能会增加出血的风险。
3.检测基因多态性：氯吡格雷的抵抗性与患者的基因多态性有关，因此可以进行基因检测。
PGx（药物基因组学）分析可以检测患者是否存在氯吡格雷代谢酶CYP2C19突变等基因多态性。
这可以帮助医生更好地了解患者的药物代谢能力，进一步调整药物治疗方案，个体化用药。
4. 考虑换药：如果经过上述调整仍然无效，可以考虑换用其他抗血小板药物。
目前临床上可选用的抗血小板药物有替格瑞洛（prasugrel）和坎格列汀（ticagrelor）。
这两种药物均是ADP受体拮抗剂，具有更强的抗血小板功能。
研究显示，对于氯吡格雷抵抗性患者，替格瑞洛和坎格列汀可以提供更好的治疗效果。
总而言之，氯吡格雷抵抗性是一种临床常见的问题，需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。
调整抗血小板药物的方法包括增加剂量、联合应用其他抗血小板药物、基因检测和考虑换用其他药物。
其中，个体化用药是关键，需要医生根据患者的病情、药物代谢能力和基因多态性等因素来制定合理的治疗方案。
精准医学的发展与应用前景展望
精准医学的发展与应用前景展望精准医学是近年来快速发展的一门学科，它是基于个体基因组特征和环境特征的医疗模式，旨在为每个患者定制个性化的医疗方案，从而提高治疗效果和风险预测的准确性。
在目前的医疗模式中，往往存在“一把梭”的状况，即患者得到的治疗方案都是相同或类似的，而精准医学则可以大大提高医疗的针对性和个性化。
本文将探讨精准医学的发展现状及应用前景。
一、技术手段推动精准医学的发展随着基因测序技术的快速发展以及大数据和人工智能等技术的不断应用，精准医学的发展得到了强有力的支撑。
基因测序是精准医学的基础技术，它可以对个体基因组进行全面测序，并获取个体基因组序列信息，进而发现与疾病相关的基因变异。
基因测序技术的逐渐成熟和普及，极大地推动了精准医学的发展。
例如，结直肠癌的抗EGFR治疗针对的是KRAS和NRAS基因的突变，而基因测序可以帮助医生预测患者的突变情况，从而为治疗提供更准确的指导。
大数据和人工智能技术的应用同样为精准医学提供了巨大的支撑。
通过分析海量的病例数据和生物数据，大数据技术可以找出疾病发生和发展的规律，提高疾病的诊断和治疗的准确性。
而人工智能技术则可以通过机器学习和深度学习算法，对病例和生物数据进行分析，发现疾病的规律和潜在的治疗方案，为精准医学的发展提供了更快速和准确的支持。
二、疾病管理中的精准医学应用现状精准医学已经逐渐应用于多个疾病的管理中，并取得了显著的效果。
1. 肿瘤治疗方面肿瘤治疗是精准医学中应用最广泛的领域之一。
通过基因检测和个性化治疗的方式，可以为每个患者量身定制治疗方案，提高治疗效果和减少不必要的治疗。
例如，在肺癌领域，EGFR基因突变与靶向药物治疗效果有关，而ALK基因融合与ALK抑制剂的敏感性相关。
经过基因检测，医生可以根据患者基因的突变情况，针对性地选择靶向药物，提高治疗效果。
同样，对于乳腺癌患者，基于基因测序的“Oncotype DX”检测可以更准确地预测患者的复发风险，从而可以为患者提供个性化的治疗方案。
药物基因组学在细胞毒类抗肿瘤药物个体化治疗中的应用
药物基因组学在细胞毒类抗肿瘤药物个体化治疗中的应用茆晨雪;刘昭前【摘要】细胞毒类抗肿瘤药物具有治疗指数狭窄,毒性反应严重,疗效个体差异巨大的特点,而药物基因组学研究可提供用于预测化疗药物疗效和毒性反应的生物标志物.药物基因组学生物标志物在预测癌症治疗的安全性,毒性和疗效方面显示出其重要作用.通过鉴定特定的药物基因组学标志物多态性,为患者治疗与护理提供临床决策.文章主要阐述目前用于指导治疗决策及可能在未来具有临床应用价值的种系PGx标志物,包括硫嘌呤甲基转移酶与硫嘌呤、NUDT15与硫嘌呤、UGT1A1与伊利替康、DPYD与氟尿嘧啶、CYP2D6与他莫昔芬及TPMT与顺铂.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2019(032)005【总页数】6页(P462-467)【关键词】药物基因组学;抗肿瘤药物;生物标志物;基因多态性;精准用药【作者】茆晨雪;刘昭前【作者单位】410008长沙,中南大学湘雅医院临床药理研究所;410008长沙,中南大学湘雅医院临床药理研究所【正文语种】中文【中图分类】R910 引言恶性肿瘤作为全球重大的公共卫生问题之一，极大地危害人类健康［1］。
进入本世纪以来，由于吸烟人群的减少，癌症的早期诊断，以及通过特定生物标志物改善癌症治疗等原因，癌症的总死亡率不断下降，但许多恶性肿瘤，诸如多发性黑素瘤和胰腺癌，因频繁耐药，错过诊断和分期，治疗选择有限等进展迅速，易发生多发转移，极其难以治疗。
目前靶向药物和免疫治疗只能使部分患者受益，因而细胞毒类化疗药物仍然在临床实践中应用广泛。
细胞毒类抗肿瘤药物因其疗效个体差异巨大，毒性严重而降低了患者的治疗效果和生活质量。
在设计和选择癌症治疗方案时，应考虑多种影响药物疗效和毒性反应的因素，包括患者的基本特征（年龄性别、种族、体重、体表面积等）、生理学因素（肝肾功能、妊娠、并发症等）、药理学因素（药物剂量和给药方案、药物相互作用等），药物基因组学（pharmacogenomic，PGx）因素等。
遗传与药物反应个体差异
遗传与药物反应个体差异遗传与药物反应个体差异是指不同个体在接受相同药物治疗时，药物的疗效、安全性及耐受性方面会出现差异。
这种差异的主要原因是个人的遗传背景所造成的。
随着基因研究的发展，人们对于遗传与药物反应个体差异的理解越来越深入。
在人类基因组计划的推动下，研究人员已鉴定出与药物反应相关的各种遗传变异。
其中，常见的包括单核苷酸多态性（SNP）和复杂遗传变异（如插入/缺失变异、串联重复序列变异等）。
这些遗传变异可以导致药物代谢酶、药物靶标蛋白以及药物转运蛋白等相关基因的表达水平、结构和功能发生改变，从而引起不同个体对药物的反应差异。
以药物代谢酶为例，人体药物的代谢主要发生在肝脏中。
药物代谢酶通过将药物转化为活性代谢产物或无活性代谢产物，从而影响药物的疗效和安全性。
CYP450家族是最重要的药物代谢酶家族之一。
许多CYP450基因的多态性已被发现与药物代谢速率的差异以及不良反应的发生相关。
例如，CYP2D6基因的多态性与许多抗抑郁药物以及β受体拮抗剂的代谢速率及疗效相关。
因此，在临床上，对于这些基因的检测可以辅助医生进行个性化用药，以提高治疗效果并减少不良反应的发生。
除了药物代谢酶的变异外，还有一些药物靶标蛋白和药物转运蛋白的遗传变异也会对药物反应产生影响。
例如，β受体阻断剂对心血管疾病的治疗效果差异很大，这与靶标基因的变异有关。
同样地，药物转运蛋白的变异也可能导致药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，进而影响药物疗效。
除了遗传因素外，环境因素也会对药物反应产生影响。
环境因素包括饮食、生活习惯、暴露在化学物质和药物中等。
这些环境因素可以通过改变基因的表达方式，进而影响药物的代谢、靶标结合以及药物转运。
因此，在制定合理的药物治疗方案时，必须综合考虑遗传和环境因素对药物反应的影响。
为了更好地理解遗传与药物反应个体差异，推动个体化医疗的实现，国际上开展了大规模的研究项目，如药物基因组学联盟（PGx）以及临床药物遗传学实施研究（PharmacoGenomics Implementation Research）。
药物基因组学解决方案-AgenaBioscience
不能将这些非功能性“杂合等位基因”与其他CYP2D6等位基因进行区分，
从而导致错误的基因拷贝数或药物代谢率测定结果。
根据种族的不同，高达
即使在存在难检测的杂合等位基因的情况下，VeriDose™ CYP2D6 CNV Panel也可准确检测CNV。该检测试剂盒可与Agena的基因分型试剂盒同
45%的人群带有非功能性 的CYP2D6杂合等位基因
实验室需要一种能让PGx检测简单且更具经济效率的技 术。是否有更好的方法？
2
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《中国临床药理学与治疗学》征稿启事 “特殊人群药物精准治疗服务与研究”专栏
《中国临床药理学与治疗学》征稿启事“特殊人群药物精准
治疗服务与研究”专栏
佚名
【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》
【年(卷),期】2024(29)3
【摘要】个体化用药即在最适的时间,对最适的患者给予最适的药物和最适的剂量及疗程。
治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)和药物基因组检测(Pharmacogenomics,PGx)为个体化用药提供了重要的技术基础。
目前我国个体化用药水平尚不足,尤其是群体特征的危重症患者、特殊人群治疗方案的缺失,导致治疗失败或发生严重不良反应,已经成为危害我国人民健康、消耗医保资金的重要因素。
【总页数】1页(PF0003)
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.《中国临床药理学与治疗学》征稿启事
2.邹云增,《中国临床药理学与治疗学》杂志副主编,“心血管疾病药物治疗最新研究进展”专刊组稿专家
3.《中国临床药理学与治疗学》征稿启事
4.《中国临床药理学与治疗学》征稿启事“特殊人群药物精准治疗服务与研究”专栏
5.《中国临床药理学与治疗学》征稿启事“生物类似药研发与临床个体化使用最新进展”专栏
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临床药物基因组学实施指南
临床药物基因组学实施指南临床药物基因组学（Pharmaco genomics,PGx）实施指南是一套指导临床医生、药师和研究人员如何在医疗实践中应用药物基因组学知识的指导性文件。
这些指南通常由专业组织、学术机构或政府部门制定，旨在促进个体化医疗的实施，确保药物使用的安全性和有效性。
以下是临床药物基因组学实施指南可能包含的一些关键内容：1.药物基因组学的基本原理：介绍药物基因组学的定义、目的和基本概念。
解释基因变异如何影响药物代谢、转运和作用靶点，从而导致药物反应的个体差异。
2.基因检测的适应症和时机：明确哪些药物和疾病状态需要考虑进行基因检测。
推荐在药物治疗前、治疗中或治疗后的适当时机进行基因检测。
3.基因检测的方法和技术：介绍常用的基因检测技术，包括PCR、测序、芯片分析等。
指导如何选择合适的实验室和检测方法，确保检测结果的准确性和可靠性。
4.基因型和药物反应的关系：提供基因型与药物反应（如代谢速度、疗效和毒性）之间关系的科学证据。
推荐基于基因型的药物剂量调整和治疗方案。
5.个体化治疗策略：指导如何根据患者的基因型、疾病状态、药物特性和其他临床因素制定个体化治疗方案。
强调个体化治疗的优势和潜在挑战。
6.患者教育和沟通：提供如何向患者解释药物基因组学检测的重要性和可能的结果。
强调患者同意和隐私保护的重要性。
7.药物基因组学在药物研发中的应用：介绍药物基因组学在药物发现、临床试验和药品标签中的作用。
推荐药物研发过程中应考虑的基因变异和生物标志物。
8.持续教育和专业发展：强调临床医生和药师需要不断更新药物基因组学的知识和技能。
推荐相关的教育资源和学习材料。
9.伦理和法律考虑：讨论药物基因组学检测的伦理问题，如基因歧视、隐私保护和患者权益。
提供关于法律框架和监管要求的指导。
10.实施案例和研究：提供实际案例研究，展示药物基因组学在临床实践中的应用。
推荐进一步研究和临床试验的方向。
临床药物基因组学实施指南的制定和更新通常需要跨学科专家团队的参与，包括遗传学家、药理学家、临床医生、药师和其他相关专业人士。
药物基因组学的概念
药物基因组学的概念
药物基因组学（Pharmacogenomics，PGx）是一个新兴的交叉学科领域，旨在研究基因变异对药物反应的影响。
这一领域结合了基因组学、药理学和分子生物学等多个学科的知识，主要研究内容是如何运用基因序列的差异来预测和改善药物疗效和安全性。
药物基因组学的研究涵盖了从基因到药物治疗效果的全过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与作用靶点的相互作用。
通过对基因序列的深入研究，药物基因组学可以帮助我们理解不同个体对同一药物的反应差异，从而为个体化治疗提供科学依据。
此外，药物基因组学也为新药研发提供了新的视角和方法。
通过研究基因变异与药物反应的关系，可以预测新药在不同个体内的效果和安全性，有助于加速新药的研发进程并提高成功率。
同时，对于已经上市的药物，通过药物基因组学的研究可以发现新的用药人群和新的用药方式，从而拓展药物的适应症和应用范围。
尽管药物基因组学仍处于发展阶段，但随着相关技术的不断进步和研究的深入开展，我们有理由相信它在未来的医疗领域将发挥越来越重要的作用。
个体化治疗基因检测在医学中的应用
个体化治疗基因检测在医学中的应用随着科技的不断进步和发展，个体化治疗基因检测在医学中的应用正变得越来越广泛。
个体化治疗基因检测，简称PGx，是指通过检测个体的基因组，为患者提供个性化的医疗服务和治疗方案。
本文将探讨个体化治疗基因检测在医学中的应用，并对其优势和挑战进行讨论。
1. 个体化治疗基因检测的原理和方法个体化治疗基因检测是建立在对个体基因组的深入了解和分析的基础之上的。
通过对个体的基因组进行检测，可以获得大量的基因信息，包括基因突变、表达和功能等。
基于这些信息，可以预测患者对药物的反应和耐受性，为个体化治疗方案的制定提供依据。
目前，个体化治疗基因检测主要通过两种方法实现：基因组测序和芯片技术。
基因组测序是指对个体的基因组进行全面测序，获取完整的基因信息；芯片技术则是通过检测个体基因组中特定基因的突变情况，快速获取个体基因信息。
这两种方法各有优势和限制，选择何种方法取决于具体的应用场景和需求。
2. 个体化治疗基因检测在药物治疗中的应用药物治疗是医学中最常见的治疗手段之一，但由于个体差异的存在，同一药物对不同患者的疗效和副作用可能存在较大差异。
个体化治疗基因检测可以帮助医生根据患者的基因信息，调整药物的种类、剂量和治疗方案，提高疗效并降低副作用的发生。
例如，个体化治疗基因检测可以预测患者对抗癌药物的敏感性和耐受性。
某些基因突变会导致药物的代谢速度加快或减慢，从而影响药物的疗效和安全性。
通过个体化治疗基因检测，可以筛选出对某种药物敏感的患者，避免对无效患者进行不必要的治疗，减少治疗的时间和费用。
3. 个体化治疗基因检测在疾病预防和早期诊断中的应用个体化治疗基因检测不仅可以在药物治疗中发挥作用，还可以用于疾病的预防和早期诊断。
通过对个体基因组的检测，可以预测某些潜在疾病的风险，并采取相应的预防措施。
例如，在乳腺癌的早期诊断中，个体化治疗基因检测可以检测BRCA1和BRCA2等基因的突变情况。
这些基因的突变与乳腺癌的发生风险密切相关，通过个体化治疗基因检测，可以帮助患者及早发现潜在风险，并及时采取预防措施，提高乳腺癌的早期诊断率和治愈率。
药物基因组学
药物基因组学用一句话解释【药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx)】：即研究DNA 如何影响药物反应。
从专业定义上来讲，药物基因组学是从基因组角度探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响。
药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄和作用靶点，主要和蛋白质有关，这些蛋白质包括药物受体、转运体和代谢酶等。
所有蛋白质都是由相应编码基因被调控基因调控后，经转录、翻译和翻译后修饰而来。
这些编码基因发生突变可能导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，随之引起蛋白质功能发生增强、减弱或缺失等变化，从而引起药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄改变，或者引起药物与其作用靶点结合能力增强、减弱或消失，最终影响药物效应。
除上述蛋白质编码基因外，调控基因发生突变后，调控能力变化也会影响药物效应。
综上，药物基因组学通过直接检测基因序列，建立了基因序列差异与药物效应的关联，当下所用的分析技术手段已经进入临床应用。
举一个例子说明下药物基因组学在临床用药作用：搜索2014年4月15日网络新闻，标题为【别嘌醇咋就成了“夺命丹”】，新闻概意即患者因尿酸高，服用药店购买的别嘌醇后，发生药物超敏综合征致死的案件。
本案例中，如果患者自行购药前，店员及患者充分理解药品说明书中别嘌醇的不良反应后选择该药，患者在服用后发生皮疹时立即就诊排查药物基因突变，进行对症对因治疗，服药后结局是否改变不能肯定，但可以明确的是患者如果用药前进行药物基因检测，大概率是可以规避本案例的临床结局的。
还有个例子，大家更是耳熟能详：为什么他喝酒不上头，我喝酒就满脸满身红呢？原因很简单，即个体差异，体内乙醛脱氢酶基因突变，导致体内酒精原本正常代谢为水的过程被阻断，因而喝酒上了头。
上述这两个例子均因基因突变而导致体内代谢异常，类似基因突变导致药物不良反应事件、药效差异的相关药物很多，截止到2016年4月底，相关数据库中已经收载的各国药物管理机构药物说明书199种均标明了与疗效或不良反应有关的靶点基因或代谢酶基因，其中的116种已经在我国上市，但除了10个靶向治疗药物外，仅卡马西平的药物说明书中标明了需要对HLA-B*1502进行基因检测，与其他国家存在较大差异，这也是医师及患者在临床用药前需要特别注意的原因。
药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国家临检中心林贵高
基因变异
• 胚系变异
➢ 遗传变异 — 单核苷酸多态性（主要）
• 体细胞突变（肿瘤）
胚系变异
• 位置（编码 非编码）与影响
体细胞突变 10
基因变异（genetic variation）
• 单核苷酸变异（Single nucleotide variants, SNVs）
– 单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP) – 错义/无义/改变RNA剪接/改变转录调节
乙醇
乙醛
乙酸
脂肪 CO2 H2O
乙醛毒性是乙醇的30倍！
ALDH2 *2 变异 10% 亚洲人为纯合变异，严重不良反应 (呕吐 腹泻 血压不稳)
30~40% 亚洲人为杂合变异，“亚洲红脸”
4
药物不良反应（ADR）
• 不良反应报告 139.8万份
皮肤损害 胃肠系统损害 全身性损害
27% 26% 10%
VKORC1 华法林
IFNL3
聚乙二醇干扰素alfa-2a, 聚乙二醇干扰素alfa-2b, 利巴韦林
29
药物相关基因
数变 量异 众复 多杂
华法林-CYP2C9
他汀类-SLCO1B1
药物代谢酶基因 药物转运体基因
药物作用靶点基因 其他药物基因
华法林-VKORC1
卡马西平-HLA-B
30
药物代谢酶基因
基因（17）
药物
HLA-B
阿巴卡韦, 巯嘌呤, 卡马西平, 芬妥英
CYP2C19 阿米替林, 氯吡格雷, 伏立康唑, 顺铂, 艾司西酞普兰
CYP2D6
阿米替林, 可待因, 氟伏沙明, 去甲阿密替林, 昂丹司琼, 羟考酮, 帕罗西汀, 他莫昔芬, 曲马
药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国家临检中心林贵高
作用靶点或者干扰生物代谢途径重塑药理效应的 敏感性
药物代谢酶
药物转运蛋白
药物靶点蛋白
(受体 酶 信号通路蛋白)
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒 性的个体差异
26
药物相关基因
• FDA在 200+ 药物标签增加药物组基因信息
硫唑嘌呤, 甲硫嘌呤, 巯鸟嘌呤
DPYD
卡培他滨, 替加氟, 氟尿嘧啶
HLA-A
卡马西平
CACNA1S 地氟烷, 异氟烷, 七氟烷, 琥珀酰胆碱
RYR1
异氟烷, 七氟烷, 地氟烷
CFTR
依伐卡托
CYP2C9
芬妥英, 华法林
G6PD
拉布立酶
SLCO1B1 辛伐他汀
CYP3A5
他克莫司
CYP4F2
华法林
• 细胞色素P450同工酶（CYP）家族 • 药物 I 相代谢和 II 相代谢 • 多态性 • 遗传变异 > 酶活性个体差异 • 等位基因频率种族差异
31
药物代谢酶基因 50种
CYP3A4 most important (50%)
CYP2D6 next in line (20%)
CYP2C9 and 2C19
• 临床药物基因组学应用联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC）目前收录127个有重要临床意义 的药物基因, 涉及223种药物
27
华法林 药物基因组学
28
CPIC评为A级的药物基因及对应的药物
临床药物基因组学应用联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC）
(完整word版)药品GXP体系
药品GXP体系介绍HELEN MADec 10,2009目录※序言※GXP介绍※参考文献序言作为制药行业的我们，提到GMP没有人不知道它为何物，从一个药品的整个生命周期来看，相关它的一个质量管理保证体系中，除了GMP，还有其他GXP，本文就GXP 的相关基本信息做一阐述。
GXP介绍在药品的整个生命周期当中，不同阶段相关药品质量保证的法规关系图如下：药品质量管理--相关法规关系图GXP基本含义G—Good：好的，优良的，有充分根据的意思。
X—同于数语中X、Y、Z中的X，表示任何的，不确定之意。
P—Practice：练习，实践，惯例，实用之意。
下面我们将实施且常见的法规汇总如下：1.GLP（Good Laboratory Practice）药品非临床研究质量管理规范2.GCP（Good Clinick Practice）药品临床研究质量管理规范3.GMP( Good Manufacturing Practice) 药品生产质量管理规范4. GSP（Good Supply Practice）药品经营质量管理规范在美国称GDP(Good Distribute Practice)5. GAP（Good Agriculture Practice）中药材生产质量管理规范6.GRP(Good Rearch Practice) 药品研究质量管理规范7.GUP(Good Use Practice )药品使用质量管理规范\医疗机构制剂质量管理规范另还有称，Good Hospital Preparation Practice (GPP)，英文简称GPP (Good PreparationPractice)，在中国称其GUP(Good Use Practice)另有一些技术行业类的GXP,如:8.GVP（Good Validation Practice) 验证管理规范9.GEP (Good Extraction Practice) 药品提取操作规范（Good Engineering Practice）药品工程技术类管理规范10. GDP（ Good Dossier Practice）良好申报资料质量体系下面我们就以上前5个目前实施或运用的G X P从法律依据、发展历程及实施状况进行介绍。
药物基因组学指导下的治疗药物监测
药物基因组学指导下的治疗药物监测摘要传统的治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）是指通过将血药浓度维持在目标治疗范围内来个体化药物剂量，再使用后验方法向临床医生推荐个体化剂量。
药物基因组学(Pharmacogenetics，PGx)最近成为一种改进剂量选择的辅助工具，能够通过遗传标志物（编码代谢酶或膜药物转运体的基因）预估首次给药剂量。
然而将PGx生物标志物常规应用于TDM中还缺乏足够的临床证据。
因此本文将针对应用PGx指导TDM的临床证据进行综述，以阐明药物基因组学辅助TDM的优势及PGx生物标志物的临床潜力。
关键词药物基因组学、治疗药物监测、遗传生物标志物、药动学、药效学1 引言在药物的开发过程中，由于临床试验纳入人群的局限性，所获得的药动学参数并不适用于所有人群，特别是肝肾功能障碍患者等特殊人群，因此在临床实际应用中，尤其是对于治疗窗窄的药物，个体化用药十分重要，需要对其进行治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）。
TDM是指通过高灵敏性的现代分析技术对生物样本中药物及相关活性代谢物的浓度进行定量分析，结合临床指标确定药物有效治疗浓度范围，以确保药物剂量适当，避免药物毒副反应，提高药物疗效。
传统的TDM通过测量血药物浓度来调整剂量，使其维持在治疗范围内来达到个体化用药，但传统的TDM往往无法解决因药物靶点或药物处置变异引起的药效学变化。
我国卫计委于2015年制定了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》[1]。
药物基因组学定义为利用特定病人的整个基因组的信息来研究药物反应的可变性。
在TDM的应用中，PGx结合了药理学和基因组的研究，可根据个人基因构成提供合适的药物剂量，以达到最佳的临床反应，更重要的是，PGx引导下的TDM能预估第一次给药剂量，有效降低了临床用药的安全性风险。
药物基因组学PG整体解决方案
药物基因组学PG整体解决方案目录1.内容描述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2 1.1 研究背景．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2 1.2 研究意义与目的．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．31.3 研究方法与技术路线．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．42.药物基因组学基础．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．6 2.1 药物基因组学的发展历程．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．7 2.2 药物基因组学的主要研究领域．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．82.3 药物基因组学的研究方法与技术．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．103.药物基因组学在临床治疗中的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11 3.1 药物基因组学在个体化医疗中的作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．12 3.2 药物基因组学在疾病诊断中的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．133.3 药物基因组学在疗效预测中的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．154.药物基因组学数据获取与分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．16 4.1 药物基因组学数据的获取途径．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．17 4.2 药物基因组学数据分析方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．184.3 药物基因组学数据分析结果的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．215.药物基因组学在药物研发中的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．22 5.1 药物基因组学在药物选择与优化中的作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．235.2 药物基因组学在药物安全性评估中的作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．245.3 药物基因组学在药物副作用预测中的作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．266.药物基因组学在药物监管中的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．276.1 药物基因组学对新药审批的影响．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．286.2 药物基因组学对药品价格的影响．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．296.3 药物基因组学对药品市场的影响．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．317.案例分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．327.1 药物基因组学在个体化医疗中的成功案例．．．．．．．．．．．．．．．．．．337.2 药物基因组学在疾病诊断中的成功案例．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．357.3 药物基因组学在疗效预测中的成功案例．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．368.未来展望．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．378.1 药物基因组学面临的挑战．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．388.2 药物基因组学的未来发展趋势．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．398.3 药物基因组学的潜在应用前景．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．409.结论与建议．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．429.1 本研究的主要结论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．439.2 针对研究者的建议．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．449.3 针对政策制定者的建议．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．451. 内容描述药物基因组学PG整体解决方案是一套综合性的、基于基因组学的理论和方法，旨在通过个体化药物治疗来优化患者的疗效并减少不良反应。
药物基因组学临床部署现状及在中国的机遇与挑战
药物基因组学临床部署现状及在中国的机遇与挑战王雪梅;夏蕾;刘敏超;李达;季磊;鲍俊安【期刊名称】《转化医学杂志》【年(卷),期】2018(007)005【摘要】药物基因组学(pharmacogenomics,PGx)作为精准医学临床部署的首选领域,具有广阔的发展前景.目前国外已将抗肿瘤、慢病管理、华法林抗凝等领域的PGx数据部署到电子病历系统中,以辅助临床决策.而我国因电子病历系统升级改造复杂,基因检测技术不高、费用高昂,PGx知识库缺乏等多方面复杂因素制约,PGx的临床部署仍存在巨大挑战.作者旨在借鉴PGx临床部署在国外取得的成绩,分析其在我国临床部署中面临的机遇和挑战,以推进我国PGx临床部署的顺利开展和实施,贯彻落实其在临床辅助决策系统中的应用.【总页数】4页(P257-260)【作者】王雪梅;夏蕾;刘敏超;李达;季磊;鲍俊安【作者单位】100853 北京,中国人民解放军总医院计算机室;100853 北京,中国人民解放军总医院医学保障部;100853 北京,中国人民解放军总医院计算机室;100853 北京,中国人民解放军总医院计算机室;100853 北京,中国人民解放军总医院计算机室;100853 北京,中国人民解放军总医院计算机室【正文语种】中文【中图分类】R394.6【相关文献】1.“健康中国”战略下药物基因组学的机遇与挑战 [J], 刘爽;弓孟春;2.“健康中国”战略下药物基因组学的机遇与挑战 [J], 刘爽;弓孟春3.药物基因组学临床部署的顶层设计 [J], 弓孟春;王慧君;卢宇蓝;葛小玲;周文浩4.药物基因组学的临床部署策略及流程 [J], 王飞;向炎珍;武志慧;闵浩巍;余乐;姜召芸;朱翀;弓孟春;史文钊;朱卫国5.北京小汤山医院将建“中国健康促进基金会药物基因组学全国中心”和“中国临床药物相关基因库和疾病基因库” [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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耗时两年开发单倍体基因型转换器软件，能够根据一、二代测序结果，自动化对单倍体基因分型，确定检测 者的基因型，快速高效，并且极大提高基因分型的准确性和特异性。
肿瘤基因组学数据库
33种实体瘤、5种血液瘤
疾病风险数据库
药物基因组学数据库
遗传病数据库
单基因遗传病、线粒体遗传病
传染性疾病数据 库
疾病代谢组学数据 库
整体解决方案核心优势-结构化知识库内容含量丰富
5000+ 疾病类型
3000+ 分子标记
物
多组学变异
3700+药物、 1200+治疗方案
选取摘录75000+文献，基于六大医学信息注释模型， 构建15000+循证临床注释和知识图谱
6）患有慢性病需长期 服药的患者
药剂科、检验科、转化医学中心、及第三方检验机构等的个体化用药基因检 测
PGX项目院外模式
模式一：样本外送服务流程
1 遗传咨 询
2 签订知情同意书 3 样本采集 4 样本寄送
上机测序， 无需DNA提 取
出具报告
报告解读
个体化治疗方 案
PGX项目进院模式
模式二：医院内部开展PGX项目一站式流程
整体解决方案核心优势-分析算法优势
开发单体型转换器软件，并申请国家发明专利，极大提高基因分型的准确性和高效 性单倍。体基因型在遗传学上是指在同一染色体上进行共同遗传的多个基因座上等位基因的组合，
深刻影响药物的药代动力学、药效动力学，传统的检测技术只检测单个位点，很难确定单倍体基 因型，不能对药物安全性进行准确评估。
CYP2D6
CYP2D6*10
单倍体基因型转换器意义
CYP2D6 CYP2C19
c.100C>T c.332-23A>G
c.408G> c.681G>A ……
C
c.739T>C
c.1457G> c.1012A>T
C
……
c….7…33C测>序T 结果
单倍体基因分型转换器
基因型 CYPD6 *1/*10 CYP2C19 *1/*2 ALDH2 *1/*2 DPYD *1/*2A ……
ACE-I类药物、ARB类药物、β受体阻滞剂、钙离子拮抗 剂、利尿剂、H型高血压风险
解热镇痛类药物、抗感染类药物、止咳平喘类药物、抗 过敏药物、癫痫类药物、肠胃不适类药物、镇静安神类
药物
核心优势-知识库（iCMDB）介绍
iCMDB（individual Clinical Medicine Database）历经7年研发建设 更多的知识库容量，包含药物基因组学数据库、肿瘤基因组学数据库、疾病风险数据库、 遗传病数据库、传染性疾病数据库、疾病代谢组学数据库。
2.iCMDB个性化临床医学知识库－详见附录介绍 1）历经7年研发建设 2）知识库内容实时更新 3）内容含量丰富，除药物作用分子机制，还包括 实体瘤、血液病等 4）前端开放式平台，兼容各种数据输入
4.售后团队支持优势 1）严谨：知识库维护及报告审核解读团队由 专业的博士及硕士人员组成 2）高效：24小时在线答疑
1）便捷：医院常规实验室即可操作上机 2）高效：样本无需分离提取即可上机检测， 支持多样本同时上机 3）快速：1小时内完成样本检测及报告出具 4）资质：获CFDA资质认证
3.报告优势
1）专业：检测基因及药物信息来自于国际权威机构FDA、 CPIC、 DPWG、 卫计委、 PharmGKB、其它指南以及最新 参考文献等， 严格遵循循证医学等级原则 2）实用：针对亚裔人群位点变异频率进行优化，一次检测， 终身受用。 3）精准：开发单体基因型自动转换器、极大提高基因分型的 准确性和特异性。 4）方便：自动QC及生物信息分析 5）周期短：1小时内出具报告
定制个性 化的药物 方案
iCMDB前台登记 基用户本信息
PGX基因检测流程
生物信息相关软件与 基因等相关数据库， 如自主开发单体型转 换器软件等
PGX自动化分析平台
病人基本信息、基因
型数据、iCMDB注释 结果信息
专业的报 告审核及Fra bibliotek解读团队
进行审核
及报告解
PGX临床决读策辅助平台
PGX方案优势
1.PGX微测序分析仪
20000+药物 作用分子机制
200+线粒体 疾病自动 循证评级
90+实体瘤 70+血液病 2+传染病 生物疗法
40+实体瘤 20+血液病
预后
693+药物 559+适应症 效率、剂量
毒性
整合三十多个组学和诊疗数据库，人工结构化抽提期刊文献询证依据
生物医学组学数据库 + 药物诊疗数据库 + 生物医学文献数据库
药物基因组学整体解决方案
洞悉未知 解惑未明 为用药安全保驾护航
药物基因组学背景
药物基因组学（Pharmacogenomics, PGX）： 从基因组角度探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响， 研究不同基因型个体对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应的机制，从而指导新药开发和合理用药。
药物在体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感 性，进而导致疾病表现和药物反应的多样性，这一观念已得到广泛认可，并经研究证实。
PGX方案适用人群及服务机构
适用人群
1）有个体化健康管理 意识和需求的人群
3）有药物不良反应史 或家族成员中有药物 不良反应史的人群
整体 方案
2）某些有安全安全 用药需求特殊的人 群如儿童、孕妇和 老年人
4）使用某种药物治疗 效果不理想，病情控 制不稳定患者
服务机构及科室
5）同时接受多种药物治 疗的患者
药物分类
心脑血管系统类
抗肿瘤类
精神类 抗真菌类 糖皮质激素类 免疫抑制剂
套餐类基因检测产品
医嘱名称 心脑血管类药物基因检测套餐
降糖类药物基因检测套餐
化疗药物基因检测套餐 质子泵抑制剂药物基因检测套餐
麻醉药物基因检测套餐 抗细菌类药物基因检测套餐 抗高血压药物基因检测套餐
儿童安全用药基因检测套餐
药物分类
PGX方案流程图：
用户样本 本采集
患者or正 常群体
医院就诊or医 PGX微测序仪 院体检
• PGx 模块 • 指南模块 • 基因型频率 • 药物-药物互作
用户基本信息： 年龄、性别、 种族、用药史 基等因型原始数据
生物信息分析流 程
生信信息分析 平台
临床可 实践信 息
药物基因组 学报告平台
临床医 生
药物和药物之 间的相互作用
病人生理状况 （年龄，性别， 肝肾功能，孕
期等）
基因差异（种 族间、种族内
差异）
通过对药物基因组学的检测，可以根据个人基因变异信息，个性化选择最有效的药物，并合理调整药物 服用剂量，减少或避免药物毒副作用对人体伤害，降低服药安全隐患，全面促进临床合理用药，助力精准医 疗。
药物基因组学整体解决方案
MITOM AP
iCMDBTM知识库前端平台，自动化出具报告，兼容各种数据输入
兼容PCR、qPCR、FISH、 IHC、分子克隆技术和 sanger、NGS基因测序等多 种基因检测数据格式
动态自动选择Pipeline分析 流程
自动化输出基因检测报告： 循证医学治疗方案、临床 试验记录、某疾病的关联 突变、参考文献
CYP2D6*10 c.100C>T rs1065852 c.408G>C rs1058164 c.1457G>C rs1135840
同源染色体 Chromosome 22
CYP2D6*10
携带CYP2D6*10等位基因的患者他 莫昔芬的疗效欠佳，阿米替林的起 始剂量应降至常规用药剂量的25％。 ------卫计委《药物代谢酶和药物作 用靶点基因检测技术指南（试行） 》
iCMDB知识库药物 基因组学报告平台
Pgx团队专业的售后 人员进行报告的解读 及答疑
生物信息相关软件与 基因等相关数据库， 如自主开发单体型转 换器软件等
医院开展PGX项目意义
临床决策指导 药物基因组学检测
1.“因人用药”，根据基因变异信息选择最有效的药物，提高药物疗效； 2.“因人用量”，根据基因变异信息调整药物的剂量，提高药效、避免不 良反应； 3. 增加医师首剂处方有效性，缩短患者病程； 4. 协助医师、药师给出专业合理的用药指导意见和建议，提高诊疗效率； 5. 避免某些药物致死致残的重大医疗事故，显著减少医患纠纷； 6. 为临床用药提供更精细的指南，基础医学研究成果能够转化到临床应用
提供基础科研数据
1.形成基因信息数据库 2.逐渐丰富医院个体化用药档案 3.医院开展药物临床试验可借鉴的资源 4.建立完善的药物不良反应检测机制
报告模板展示
综合用药建议
检测结果展示
开展项目目录
单药类基因检测产品
医嘱名称
阿司匹林 氯吡格雷
他汀类 华法林 氟尿嘧啶 伊立替康 铂类化合物 甲氨蝶呤 环磷酰胺 舍曲林 伏立康唑 糖皮质激素 他克莫司 硫唑嘌呤
基因变异（单核苷酸多态性）
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物疗效和毒性的个体差异
影响患者对药物反应的因素有很多，包括患者本身的内在因素如年龄、性别、种族及民族、遗传、疾病状态和 器官功能，还有其它生理变化，包括怀孕、哺乳,以及外源性因素如吸烟和饮食，药物与药物之间的相互作用。经研 究报道约60%的个体用药差异性由基因变异决定。药物基因组学涉及的主要内容，已成为指导临床个体化用药、评 估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具。越来越多的经美国FDA批准的药品说明书中 都提供了药物基因组学方面的信息，各国也都出台了基于药物基因组学知识指导的操作规范。