类药性质_药物的分子设计策略

物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
一致 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
源于各方面的失败率（%）
从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
50 40 30 20 10
0
好的药物
性质
活性优化
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6
N N
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离 子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件 下其分配系数的对数
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
氢键供体数=7 可旋转键数=11
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
wk.baidu.com
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
类药性质是药物发现的组成部分之一
结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败
率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要
方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡
药物发现中应关注的诸多性质
结构特征
氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
理的消除和低毒性。
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决
定口服生物利用度的重要因素
(Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)
Lipinski 规则计算氢键数目实例
官能团
羟基 羧酸 —C(O)—N—R2 伯胺 仲胺 醛 酯 醚 腈 吡啶
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
例:
NH N
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([Compd.organic]/[Compd.aqueous])