类药性质_药物的分子设计策略
第五章 类药性质
化合物
IC50 （μM/L）
pKa
4-OCH3 H
75
9.34
45
9.10
O2 H
H2N
SN
R3
4-Cl 4-I
35
8.56
25
8.17
R1 R2
2-Cl, 4-OCH3
19
8.81
3-CF3
15
7.98
2-Cl
14
8.18
4-COCH3 4-CN
11
7.52
7
7.36
4-NO2
7
2-OCH3, 4-NO2
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
OH
茚地那韦
IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60%
磺胺类药物结构理化性质及临床应用 化学治疗药 药物化学课件
本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用 可增强其它抗菌药的抗菌活性，如棒酸
本身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影响其代 谢可增强其它抗菌药的抗菌活性，如丙磺舒
抗菌增效剂
TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用； 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度,与β-内酰胺类 抗生 素合用有增效作用；
相关链接
临床常用抗菌增效剂的作用特点
棒酸（克拉维酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制β内酰胺酶的作用，可显著增强β-内酰胺类抗生素的作用， 如与头孢霉素、羟氨苄西林合用分别可增强其抗菌活性 2～8倍与130倍。
丙磺舒（增加尿酸排泄药）可抑制有机酸抗菌药物从 哺乳动物肾脏的排泄，因而可以抑制青霉素类、头孢菌 素类及对氨基水杨酸等有机酸类抗菌药物的排泄。如与 青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的 浓度而增强青霉素的抗菌作用。
吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。
（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物的构效关系
其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失
单取代活性增加， 杂环取代更好
游离氨基或潜在的游离氨基 是活性关键
本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢 物的设计多采用生物电子等排原理。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌 药物等设计中。
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
药物设计——精选推荐
生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。
特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。
信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。
假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。
前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。
这一药物设计方法称为前药原理。
孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。
靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。
类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。
组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。
类药性质-药物的分子设计策略上课讲义
Log DpH(x) = Log([anic]/[Compd.aqueous])
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([anic]/[Compd.aqueous])
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
药物设计的分子基础
药物设计的分子基础药物设计是一门综合性学科，涉及化学、生物学、药理学等多个学科领域，其核心在于设计和发现具有特定生物活性的化合物，用于治疗疾病。
药物设计的成功与否很大程度上取决于分子水平的理解和设计。
因此，药物设计的分子基础是非常重要的。
本文将从分子结构、相互作用和构效关系等方面探讨药物设计的分子基础。
一、分子结构在药物设计中的作用在药物设计中，分子结构是至关重要的。
药物的分子结构直接影响着药物的生物活性、药代动力学和毒性等性质。
药物的分子结构通常包括药物分子的整体结构、功能基团、立体结构等方面。
1. 药物分子的整体结构药物分子的整体结构是药物设计的基础。
通过对药物分子整体结构的设计，可以确定药物的基本骨架和主要功能基团，从而实现对药物活性的调控。
例如，抗生素的分子结构中通常含有β-内酰胺环，这是其发挥抗菌活性的关键结构。
2. 功能基团药物分子中的功能基团是决定药物生物活性的关键部分。
不同的功能基团具有不同的生物活性，通过对功能基团的设计和修饰，可以调控药物的靶向性和药效。
例如，抗癌药物常常含有芳香环和氮芳环等结构，这些功能基团可以与靶标蛋白特异性结合，发挥抗癌作用。
3. 立体结构药物的立体结构对其生物活性和药代动力学性质有重要影响。
立体异构体可能具有不同的生物活性，因此在药物设计中需要考虑立体化学的影响。
例如，左旋多巴和右旋多巴是多巴胺合成酶的对映异构体，但其生物活性和药效差异很大。
二、分子相互作用在药物设计中的重要性药物与靶标蛋白之间的相互作用是药物发挥生物活性的基础。
药物设计的关键在于设计药物与靶标蛋白之间的相互作用，从而实现对靶标的选择性结合和调控。
分子相互作用主要包括药物与靶标蛋白之间的键合作用和非键合作用。
1. 键合作用药物与靶标蛋白之间的键合作用是药物发挥生物活性的基础。
常见的键合作用包括氢键、离子键、范德华力等。
通过设计药物与靶标蛋白之间的键合作用，可以实现对靶标的特异性结合，从而发挥药物的治疗作用。
药物分子设计的基本原理和方法四篇药物研发总论学习PPT教案
OH
H
N
R=H; Me; Et 具 有 升 压 作 用
R
HO OH
R=-CH2CH2CH3; -CH(CH3)2; -C4H9 具 有 降 压 作 用
• 4 电子等排体置换
• （1）经典电子等排体、生物电子等排体概念
• 经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的 电子排列的化合物或基团；它们具有相似的物理性 质。如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则; 如： CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C) 最外层电子数目相同的原子或基团；如：N，P，As； O，S，Se；Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互称电子 等排体。
扑参数及生物活性，对药物分子化学结构与生物活性间的关系进行定量分析，建立
活性与结构的定量关系，建立数学方程式，依据研究的结果，指导药物化学结构的
进一步优化。
• 一 二维定量构效关系—Hansch分析法 • Hansch分析法认为：药物分子呈现活性是药
物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相 互作用与分子的各种热力学性质有关，热力学性 质具有加和性，Hansch分析法又称为线性自由能 相关模型。
S
N
CF3
N
R=H; 氟 奋 乃 静 R=癸 酰 基 ; 癸 酸 酯
OR N
• （3）提高药物的选择性，降低毒副作用
•
治疗前列腺癌的乙烯雌酚，经磷酸酯化后，可以富集到前列腺部位，提高了
作用的选择性。
HO
HO3PO
乙烯雌酚
OH
OPO3H
乙烯雌酚二磷酸酯 前列腺部位富集
•
多巴胺治疗帕金森症，经酰胺化和酯化后，可以穿越血脑屏障，经水解后，
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。
2、简述酶的激活方式。
3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。
7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。
9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。
14、试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。
3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。
5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
类药性质-药物的分子设计策略
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
A
16
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
氢键供体数=7 可旋转键数=11
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
A
1
一、Introduction
• 类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人 体一期临床试验后生存下来的化合物。
• 类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质， 而且还在于优化它们的类药性质。
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50
可旋转键数=14
氢键总数=6
A
18
• “Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
– MW≤ 300 – Clog P≤ 3 – 可自由旋转键≤ 3 – 氢键供体≤ 3 – 氢键受体≤ 3 – 极性表面积≤60Ų
• 溶解度低: 体外生物活性低或不一致 • 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 • 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一
致 • 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 • PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
类药性
类药性整合到药物发现中的策略
迭代平行优化
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
将类药性整合到药物发现中的策略 早期评估类药性
从hit到lead阶段的早期性质评估能够排除问题化合物，据此强化lead的选择，并 帮助设计初步合成修饰。
类药性整合到药物发现中的策略
建立结构-性质关系
活性：O-Me>N-Me>Et 血浆水解：酯 渗透性：酯>>COOH
格帕沙星 阿司咪唑 西沙比利
结构共性
一个碱性氮 亲脂性较强 缺乏阴离子
基于受体和配体的预测、实验方法
类药性研究的目的
指导药物化学 家不仅仅设计 并合成具有特 定生物活性的 化合物
更重要的是指 导设计并合成 出能够发展成 为药物的分子
研发中药物
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
影响药效的强度、持续时间
I 相转化 利用氧化、还原、水解反应生成
极性基团
II相转化 将极性基团与内源物质结合生成
易溶、易排出的结合物
ADMET
排泄
药物从体内消除的过程 主要途径
肾排泄 肝消除（胆汁） 随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出
ADMET
毒性
靶标毒性 脱靶效应
WDI数据库中总结
Lipinski，RO5规则，五倍率规则
分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10
CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ）
化合物如果违背上述规则中的两条或多 条，就很难被生物体所吸收
（二） Ghose法
CMC数据库中80%药物的理化性质 具有以下特征
107864-药物设计-04基于性质的药物设计
CH3
O
N
N
Fentanyl
Highly lipophilic compound and about 80% binds to plasma proteins, has a rapid onset and a short duration of action. The compound is rapidly transported into the CNS and lipid tissues. The short duration of action is due to redistribution rather than
口服上市药物的亲脂性比较
亲脂性变化改变药物行为
CH3
O
N
N
芬太尼
起效快，超短效—— 血浆蛋白结合/脂肪组织分 布，T1/2可达7h
H3C O H3C
O H3C
SNa 硫喷妥钠
注射给药后30-45秒起效，1分钟 内脑内分布可达总剂量的60%
甲基纳曲酮
N CH3 OH
EnteregTM HO
O
O
肠梗阻，便秘
普伦蒂斯发现：
• 药动学性质不佳和副作 用占药物研发失败以上 一半比例；
• 药物缺乏药效同样可能 与药动学性质密切相关。
这是“基于性质的药物 设计”所要解决的基本问
怎样理解“基于性质的药物设计”？
• 药物的药物动力学是药物的宏观性质在吸 收、分布、代谢和排泄上的反应
☆基于性质的药物设计（PBDD）指的是针对药物或 药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以 实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分 布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。
超短效强镇痛药的设计与开发
成药性 类药性质
精品课件
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
精品课件
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 增量
苗头物均值 先导物均值
分子量 207.7
174.1
382.8
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9 2.7
非氢原子数 12.8
增 量 大 5.6
精品课件
28.5
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则 就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
结构中往往有“冗”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
药物设计原理名词解释
1.高通量筛选：指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。
简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。
2.药物的体内过程即A,D,M,E的中文名称及各自定义：药物在体内的过程可以分为四步：吸收、分布、代谢、排泄，用相应的英文字母表示就是A、D、M、E。
吸收指的是药物从给药部位进入血液循环的过程；分布是指药物在体内不同器官或组织的浓度差异；代谢是药物在体内的生化反应，主要在肝脏经肝药酶作用；排泄是药物排出体外的过程。
3.里宾斯基五规则及意义：是辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基在的筛选类药分子的五条基本法则，符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。
里宾斯基五规则a. 化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个b. 化合物中氢键受体的数量不超过10个c. 化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间d. 化合物中可旋转键的数量不超过10个4.三维定量构效关系：分子外形分析；距离几何方法；比较分子场分析；比较分子相似分子分析。
5.溶剂可及分子表面（Solvent Accessible Surface ）：溶剂可接触分子表面；.在药物设计中使用频率最高的分子表面表示方法。
因为溶剂可及表面与分子药代动力学和药效学过程密切相关6.分子描述符：分子描述符是一种逻辑和数学过程的最终结果，在这个过程中，它能将编码在一个分子符号里的化学信息转变成有用的数字或一些标准化实验的结果。
7.类药性：描述分子是否具有药物的性质；一般通过分子几种描述符的计算来判断。
很好的讲解 类药性质
4-Cl
R3
4-I 2-Cl, 4-OCH3 3-CF3 2-Cl 4-COCH3 4-CN 4-NO2 2-OCH3, 4-NO2 2-Cl, 4-NO2 2-NO2, 4-CF3 2-Br, 4-NO2
pKa 对系列化合物活性的影响
计算机软件预测pKa方法
4.溶解度
The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.
酸性药物: HA H 2O Ka pKa Ka H 3O
+
碱性药物:
A
-
B
H2O Ka
Ka
HB+
OH-
[H3O+] [A-] [HA] pH [HA] lg [A-]
[BH+] [OH-] [B] pH [BH+] lg [B]
pKa
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH 3 2 1 0 -1 -2 [HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 [A -]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01
多柔比星
根据计算，其口服生物利用度约5%
第六章 类药性质
2-Cl, 4-NO2
2-NO2, 4-CF3 2-Br, 4-NO2 pKa 对系列化合物活性的影响
6
5 4
6.17
6.10 5.70
计算机软件预测pKa方法
4.溶解度
The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.
伯胺 仲胺 醛
1(OH) 0
2(NH2) 1(NH) 0
2(2O) 2(N, O)
1(N) 1(N) 1(O)
酯
醚 腈 吡啶
0
0 0 0
2(O)
1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（ 受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决 定口服生物利用度的重要因素
无口服生物利用度
OH N N O NH O OH H N
茚地那韦 IC50 = 0.41 nmol/L
Log D7.4 <1 对类药性的影响 溶解度高 被动跨细胞扩散渗透率低 分子量<200时，可能细胞旁路渗 透 代谢低 1～3 溶解度中等 渗透性中等 在体内的一般影响 分布容积低 口服吸收和血脑屏障通透不利 肾清除率可能高
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分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=57 PSA=17 可旋转键数=6
N N
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([anic]/[Compd.aqueous])
(Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)
Lipinski 规则计算氢键数目实例
官能团
羟基 羧酸 —C(O)—N—R2 伯胺 仲胺 醛 酯 醚 腈 吡啶
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。
物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决
定口服生物利用度的重要因素
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
例:
NH N
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
氢键供体数=7 可旋转键数=11
Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离 子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件 下其分配系数的对数
类药性质是药物发现的组成部分之一
结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败
率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要
方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡
药物发现中应关注的诸多性质
结构特征
氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
一致 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
源于各方面的失败率（%）
从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
50 40 30 20 10
0
好的药物
性质
活性优化