化学毒物在体内的生物转运与转化详解演示文稿
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哈尔滨医科大学-毒理学课件-毒物的生物转运和生物转化
The solubility of the gas in the blood . blood/gas partition coefficient ** (血/气分配系数)
The large alveolar area, high blood flow, and proximity of the blood to the alveolar air.
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Absorption
吸收
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The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is referred to as absorption.
达一定浓度时，载体可达饱和状态。
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❖The transport system is selective foቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ certain structural feathers of chemical . 载体对转运的外源化学物有特异选择性。
❖The transport system has the potential for competitive inhibition between compounds that are transport by the same transporter.
（脂溶性：脂水分配系数）
The ionization form — ionization constant, pKa
（解离状态：解离系数）
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The large alveolar area, high blood flow, and proximity of the blood to the alveolar air.
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Absorption
吸收
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The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is referred to as absorption.
达一定浓度时，载体可达饱和状态。
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❖The transport system is selective foቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ certain structural feathers of chemical . 载体对转运的外源化学物有特异选择性。
❖The transport system has the potential for competitive inhibition between compounds that are transport by the same transporter.
（脂溶性：脂水分配系数）
The ionization form — ionization constant, pKa
（解离状态：解离系数）
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第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
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（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
3-1外源化学物在体内的生物转运精选文档PPT课件
30
解离状态
弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分 解离。
非解离型极性小，脂溶性大，易扩散； 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；
31
Henderson-Hasselback公式： 有机酸：
pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-） 有机碱：
pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）
10
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考
提供接触生物学标志和中毒诊断指标
2020/7/30
11 11
一、生物膜
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
12
13
外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通 过生物膜构成的屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子
双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少 量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
14
竞争性抑制的影响。
22
23
水分子虽然是极 性分子，但是它 的分子极小，又 不带电荷，故条件
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。
25
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
26
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
1
整体概况
概况一
解离状态
弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分 解离。
非解离型极性小，脂溶性大，易扩散； 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；
31
Henderson-Hasselback公式： 有机酸：
pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-） 有机碱：
pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）
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研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考
提供接触生物学标志和中毒诊断指标
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一、生物膜
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
12
13
外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通 过生物膜构成的屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子
双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少 量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
14
竞争性抑制的影响。
22
23
水分子虽然是极 性分子，但是它 的分子极小，又 不带电荷，故条件
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。
25
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
26
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
1
整体概况
概况一
毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
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2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
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（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
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一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化ppt课件
A ( C C 1 2) R K D
K为扩散系数， A为膜面积，D为膜厚度。
9
影响因素： 浓度梯度； 脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数 越大，扩散速率越快； 化学物质的解离度和体液pH：解离型化合 物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。 弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的 有机碱在碱性环境中易扩散。
第一相反应
外源化学物
第二相反应
排出体外
与内源亲水物质结 合，增加亲水性
41
氧化作用 I 相 反 应 的 类 型
硝基和偶氮还原 羰基还原
还原作用
含硫基团还原 醌还原 脱卤还原
酯酶 水解作用 酰胺酶 环氧化物水化酶
42
（一）氧化：最重要的1相反应
氧化反应 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分 外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外， 此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被 增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化 还原剂。
性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
36
b、直接排出体外
高度极性的化合物，随粪便排出。
（三）经呼吸道排出
一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散 由肺排出。 非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管 咽部随痰咳出或进入消化道。
（四）其它途径排出
一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有 特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或 内凹，将外源物包围进入细胞。
毒物体内转化PPT课件
-
-
Pb
1 1.7 1.1
-
77
Hg(NO3)2
1 2850 6.7
37
-
Hg(CH3)+
1 1.5 0.8
0.7
-
Hg(C6H5)
1 3600 4.7
83
-
肾 6.6 3960 1.7 2400
脂肪 158
-
第三节 分 布
第四节 排 泄
排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向 机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。
RCH2NH2+[O] RCHO+NH3+H2O
(3)减少酶的冰合成冻。 蚀刻技术的研究结果，提出了“流动镶嵌模型”。
遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体 差异的重要因素。
2、非MFOS催化的氧化反应 毒物对代谢酶的诱导作用
影响简单扩散的主要因素： 骨骼组织作为贮存库
马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。
二、特殊的屏障： 例证：水溶液中：超声
胞吐(exocytosis)
磷脂酰胆碱+卵磷脂 脂质体
血脑屏障(blood-brain barrier) (1) 组成：由多种酶构成的多酶系统
Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation)
小肠壁结构图
第二节 吸 收
二、经呼吸道吸收： 吸收部位： 气态物质的水溶性 影响因素： 气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血
液内的浓度与在肺泡空气中的浓度差。 三、经皮肤吸收：
不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部> 额部>手掌>足底 四、其它：注射
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11/19/2020
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主动转运
逆浓度差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
主动转运特点
•需有载体参加； •外源化学物可逆浓度梯度转运； •该系统需消耗能量； •载体对转运的外源化学物有特异选择性； •可发生竞争性抑制； •可饱和。
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几种主动转运系统
ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族： 多药耐受（Mdr）蛋白家族； 多耐受药物蛋白（Mrp）家族； 乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。
化学毒物在体内的生物转运与转化详解演 示文稿
优选化学毒物在体内的生物转运与转化
ADME过程
生物转运
（biotransportation）－ －吸收、分布、排泄
吸收（Absorption） 生物转化
分布（Distribution）
（biotransformation）
－－代谢
代谢（Metabolism）
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(二)化学物通过生物膜的转运方式
①简单扩散 1.被动转运 ②滤 过
2.特殊转运
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①主动转运
②易化扩散
③其他转运方式：吞噬，
胞饮
8
1.被动转运（passive transport）
外源化学物顺浓度差通过生物膜 的过程。
（1）简单扩散（simple diffusion）也称脂溶扩散。 特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和
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14
（2）滤过（filtration）
外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。 借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作 用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的 分子直径小于膜孔的物质被转运。
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滤过（filtration）
影响因素：化学物的分子大小。
分子量200～60000
胞饮作用：液态微滴或大 分子物质经此方式转运进 入细胞。
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二、 吸 收
吸收（absorption）：是指化学毒物从 机体的接触部位透过生物膜进入血液的 过程。
三条主要途径：胃肠道 呼吸道 皮肤
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（一）经胃肠道吸收
•化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃。
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（二）经呼吸道吸收：
吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类 （烟、雾、粉尘）；
一、生物膜与生物转运
（一）生物膜（biomembrane）： 是细胞膜和细胞器膜的总称。
●维持细胞内环境的稳定；
●参与细胞内外物质的交换及生化反应 和生理过程。
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生物膜特点
①流动镶嵌模型； ②由脂质、蛋白和糖组成； ③厚度约7~9nm。
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生物膜结构
1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障 作用，而对多数脂溶性物质无此作用。 2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、 酶、结构蛋白。 3.膜孔：亲水性氨基酸，4nm~70nm。
限速与竞争性抑制的影响。
毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物
是通过简单扩散进行生物转运的。
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简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
影响因素
①扩散效率 ②脂/水分配系数 ③解离状态
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扩散速率
R=K×A（c1-c2）/d R:扩散速率，K特定外源化学物的扩散常 数，A生物膜的面积，（c1-c2）生物膜 两侧的浓度梯度，d生物膜的厚度。
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易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散特点
①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量； ②由于利用载体，有一定的选择性、饱和 性、竞争抑制性。
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（3）其他转运方式
吞噬作用：固态颗粒物质 如烟、尘等于细胞膜接触 后，改变了膜的表面张力， 使其外包或内陷，将异物 包裹进入细胞。
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脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）
即当一种物质在脂相和水相之间的分 配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。
脂/水分配系数过低或过高的物质均 不易跨膜转运。
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解离状态
处于解离状态的物质极性大，脂 溶性差，不易通过生物膜的脂相进行 扩散；而处于非解离状态的反之。
意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的 物质可以通过滤过完成生物转运过程。
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2.特殊转运（special transport）
为化学毒物借助于载体或特殊转运 系统而发生的跨膜运动。
（1）主动转运（active transport）
指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度 通过生物膜的转运过程。
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首过消除
（first-pass elimination）
指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统 首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环 的现象。
意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型 数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。 但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收， 不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。
溶质载体（solute carriers,SCL）超家族： 有机阴离子转运多肽（Oatp）家族； 有机阴离子转运蛋白（Oat）家族； 有机阳离子转运蛋白（Oct）家族； 肽类转运蛋白（Pept）。
（2）易化扩散（facilitated diffusion）
利用载体，顺浓度梯度的转运过程， 也称载体扩散。
排泄（Excretion）
消除（elimination）－ －代谢和排泄
11/19/2020
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研究ADME过程的意义
1、了解毒物在体内的过程
2、为中毒机制研究提供线索，阐明 单独作用或联合作用及物种差异
3、为急救和治疗措施提供参考
4、提供接触生物学标志和中毒诊断
指标
11/19/2020
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第一节 化学毒物在体内的生物转运
•吸收方式：主要是简单扩散，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞 噬作用。
•弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸 收
•弱碱性物质主要在小肠吸收
11/19/2020
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经胃肠道吸收的影响因素
1.胃肠道的酸碱度 2.外源化学物的分子结构和理化性质； 3.胃肠道的蠕动情况； 4.胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某 些化学毒性）。