新生儿低血糖脑损伤研究进展

中国实用儿科杂志2011年5月第26卷第5期作者单位：安徽医科大学儿科临床学院安徽省立儿童医院，合肥230032通讯作者：傅燕娜，电子信箱：chaolai2005@ 综述文章编号：1005-2224（2011）05-0391-03新生儿低血糖脑损伤研究进展赵钰玮，傅燕娜中图分类号：R72文献标志码：B关键词：新生儿；低血糖；脑损伤；后遗症Keywords：neonate；hypoglycemia；brain injury；sequela低血糖是新生儿疾病中最常见的代谢性疾病。

国外资料显示，正常足月儿低血糖发生率为1%～5%，早产儿和小于胎龄儿低血糖发生率为15%～25%［1］。

国内研究显示，低血糖发生率在早产儿中为17.49%，低出生体重儿中为27.08%，小于胎龄儿中为22.22%［2］。

大部分健康新生儿早期出现暂时性低血糖一般不会引起严重后果，而持续或反复发生低血糖却有可能导致神经细胞死亡，遗留认知障碍、视觉障碍、枕叶癫痫、脑瘫等后遗症。

目前准确的低血糖定义及临床开始干预的血糖值尚有争议，新生儿低血糖出现脑损伤的血糖阈值和损伤机制仍不清楚，所以新生儿低血糖脑损伤还缺乏统一的临床诊断标准，有时很容易和其他原因引起的脑损伤混淆。

现将国内外有关新生儿低血糖以及低血糖脑损伤的最新研究进展综述如下。

1新生儿出生前后血糖的变化胎儿在宫内时血糖完全来源于母体，血糖浓度为母体血糖的70%～80%［3］。

在切断脐带的几分钟内体内激素水平发生了极大变化，胰高血糖素和儿茶酚胺类物质迅速提高3～5倍，使糖原分解，高生长激素和皮质醇激活糖原异生，而胰岛素则呈现低分泌状态［4］。

出生后30～90min后婴儿血糖很快下降并稳定在2.2～5.6mmol/L［1］。

此时，新生儿需要通过喂养以及体内的糖原异生、糖原分解、生酮作用维持血糖［4］。

由于出生过程的影响，出生后体温较低，基础代谢增高，能量消耗增多，而此时多数孕母乳汁分泌少，缺乏哺喂经验，不能及时满足新生儿生理需要，同时新生儿肝糖原储存不足，肝糖原分解及糖原异生能力低下，更关键的是新生儿体内各种激素水平急剧变化，导致生后2～4h约有8%的新生儿最终发展成为低血糖，并且需要进行干预［1］。

2新生儿低血糖的定义及分类目前新生儿血糖正常范围仍无统一标准，主要因为体内血糖与脑血流量、脑内葡萄糖利用率、脑内其他作用底物的吸收和代谢等多种因素有关［5］。

Alkalay等［6］对正常足月儿（大多为混合喂养和人工喂养）的血糖水平进行Meta 分析，报道了新生儿生后72h内的血糖水平，提示由于不同时间段内新生儿血糖不同，因而无法对所有新生儿规定统一的血糖阈值。

此外，每例患儿的血糖值也受到胎龄、体重、原发疾病等各种因素的影响。

以往研究发现，当足月儿血糖低于约2.6mmol/L时尽管无临床症状，却有可能引起神经系统可逆性损伤，早产儿血糖水平低于2.5mmol/L 时与不良神经系统的预后发生密切相关。

Alkalay等［7］对1963—2005年所有主要是由于低血糖引起神经系统后遗症的患儿进行Meta分析，发现血糖水平低，于1.4mmol/L时新生儿发生神经系统后遗症的相对危险度增加，其中21%的低血糖患儿会出现明显的神经系统障碍（CI14%～27%）。

虽然最初研究者以统计学为基础，以低于正常新生儿血糖浓度两个标准差为低血糖标准，但最终却发现由于每例患儿临床状况不同，对血糖的代谢消耗也不同，出现低血糖时对脑部的损伤也不完全相同。

因此低血糖的定义理论上应根据不同年龄及各种不同疾病状态而定。

由于新生儿低血糖病因复杂，研究中将其分为4种临床类型：（1）暂时适应性低血糖；（2）继发性低血糖；（3）经典暂时性低血糖；（4）严重反复性低血糖。

3新生儿低血糖的高危因素目前已经得到公认的新生儿低血糖的高危因素如下［3，5，8-9］。

（1）新生儿因素：多见于早产、低出生体重儿及小于胎龄儿、窒息缺氧、严重感染、寒冷损伤和先天性心脏病、内分泌紊乱、代谢缺陷病等；（2）母亲因素：糖尿病或异常糖耐量试验、先兆子痫或妊高症、孕期服用药物如β受体激动剂或口服导致低血糖药物、产时使用静脉葡萄糖。

··391Chinese Journal of Practical Pediatrics May.2011Vol.26No.5除此以外，研究者仍在不断进行各种研究寻找可能引起低血糖的其他高危因素，以便及早预防低血糖。

Hedderson等［10］发现母亲妊娠期体重增长速度超过医学会推荐标准时，其分娩的新生儿低血糖的发生率是正常孕妇分娩的新生儿的1.5倍（OR1.38，95%CI1.01-1.89）。

Burns等［11］还发现剖宫产的新生儿低血糖的发生率较自然分娩儿高。

高危因素越多，低血糖患儿开始临床干预的血糖值越低，因此需要临床医生详细询问病史和家族史，针对病因及时治疗。

4低血糖性脑损伤的机制及与缺氧缺血性脑病的关系理论上低血糖脑病和缺氧缺血性脑病应该相似，因为两种疾病主要的氧化底物分别是血糖和氧。

由于神经细胞中有少量的糖原储存但却没有氧的储存，所以有学者认为低血糖脑病比缺氧缺血性脑病轻微。

实际上，长时间低血糖可能引起和缺氧同等程度的脑损伤，如果两种因素叠加则损伤更重［12］。

有研究回顾性分析185例合并有脐血pH<7.00的足月儿，生后30min监测血糖，发现27例（14.5%）血糖低于2.2mmol/L的新生儿中，15例（56%）出现了异常神经系统后遗症，在这些低血糖新生儿中异常胎心率明显升高，多有胎粪污染［13］，提示低血糖合并窒息时后遗症的发生率更高。

在低血糖脑病和缺氧缺血性脑病之间有一个重要的区别就是后者和严重酸中毒有关，这种严重酸中毒可以引起明显的神经凋亡［10］，而血糖水平可能与脑血流、葡萄糖的利用率、替代性底物的利用率等有关［5］。

低血糖脑损伤的具体机制尚不清楚。

有研究提出，低血糖脑损伤可能是通过兴奋性神经毒素以及特殊的神经受体间的相互作用进行调节，以往有研究在成年鼠的低血糖模型中发现N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）抗体可以减轻由于大量兴奋性神经毒素释放引起的脑损伤［14-15］，也有人在胰岛素降低引起的新生动物低血糖模型中发现通过改变神经毒素的受体有可能减轻脑损伤［16-17］，但是这些在新生儿低血糖中尚未得到充分的证实，有待于进一步研究。

还有一些实验发现，低血糖脑损伤机制是由于低血糖导致三羧酸循环的中间物减少，引起线粒体和分子氧的减少，最终导致氧自由基的增加和细胞凋亡，例如有新生小猪的低血糖模型就证实了增加氧自由基可降低50%～60%的脑内ATP和磷酸激酶的水平［18］。

另外，低血糖脑损伤和缺氧缺血性脑病损伤的部位也不相同，根据尸解报告以及一些动物实验证实缺氧缺血性脑病的脑损伤部位大多在脑内分水岭区域出现梗塞，而低血糖脑损伤则引起一些特定区域受损，最常见于枕叶。

早在1967年就有尸解证实顽固性低血糖患儿枕叶受累较重，颞叶最少受累，但具体机制一直不是十分清楚。

2007年有学者推测枕叶易损伤可能与Willis环的解剖异常有关（但人群Willis环的变异高达1/3）［19］。

2008年Palladino等［20］又从基因方面着手研究，认为SUR21和Kir612的基因突变，葡萄糖激酶、谷氨酸脱氢酶、短链32羟酰基2辅酶A脱氢酶及SLC16A1β2细胞膜的异位表达是发病的主要因素。

当然，低血糖脑损伤也会引起大脑其他部位出现不同程度损伤。

有学者从反复低血糖的小鼠模型中发现小鼠大脑出现广泛的神经元退行性变，主要表现在皮质、海马的齿状回、丘脑和下丘脑，但具体机制仍不清楚［21］。

5新生儿低血糖性脑损伤的影像学表现关于新生儿低血糖的脑电生理研究仍较少，多年动物实验和临床研究发现，低血糖可能会出现脑电活动减慢、一过性放电、甚至出现等电位改变等［22-24］，但均未发现低血糖时特异性改变，仍需要进一步研究脑电图的振幅与波形改变，以便于早期预测低血糖和脑损伤间的相关性。

头颅超声虽然快速、方便，不受X线影响，但特异性较低。

头颅CT对低血糖脑损伤诊断的特异性也较低，很难准确反映神经病理改变，且使新生儿暴露于X线的辐射之中。

Spar等［25］首次报道有关低血糖脑损伤的影像学改变，其对1例日龄19d，严重低血糖持续15h的患儿行头颅MRI 后发现枕叶的进行性皮质减少。

Barkovich等［26］发现5例低血糖脑损伤患儿头颅MRI均为顶枕叶受累，长期随访l例患儿，在3个月时表现为顶枕叶大面积囊性变，常规MRI表现为T2WI高信号，提示局部组织液化坏死。

随后Kim等［27］对2例低血糖脑损伤患儿在发现低血糖后第3、7天行头颅MRI检查，急性期弥散加权成像技术（DWI）显示顶枕叶明显异常信号，同时还首次报道了低血糖急性期可观察到MRS中乳酸—脂肪酸峰升高及乙酰天门冬氨酸（NAA）峰降低，慢性期磁共振波谱成像技术（MRS）提示乳酸—脂肪酸峰持续升高及NAA进一步下降，提示DWI和MRS结果对于早期评估脑损伤及了解神经元的功能状态有重要意义。

Burns等［11］选取35例症状性低血糖患儿（血糖中位数为1mmol/L、除外新生儿缺氧缺血性脑病）进行早期MRI检查，发现94%出现白质异常（43%为严重损伤），51%出现皮质异常，30%出现白质出血，40%基底节损伤，11%内囊后肢损伤，随访至18月龄时发现有23例患儿（65%）的后遗症与白质、内囊损伤的严重程度有关，提示早期头颅MRI结果比低血糖的严重程度或持续时间更能准确预测后遗症。

目前，头颅MRI已经成为诊断低血糖脑损伤敏感度和特异性最好的选择，通过MRI可以更清晰了解脑内的解剖结构，明确病灶位置，同时它是惟一可以辨别脑内髓鞘形成情况的影像学技术，而其中最具研究前景的是应用DWI、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）及MRS，可以更清楚的描绘大脑神经元的功能状态，显示相关组织能量代谢和乳酸、脂肪等物质代谢变化，有助于更准确、更早期的发现脑损伤的范围和严重程度。

6低血糖脑损伤的预防为减少新生儿低血糖的发生，应提倡生后尽早开奶，即生后30～60min开始哺乳，24h内要求达到10～12次，新生儿与母亲的亲密接触也有助于维持新生儿正常体温和降低能量消耗［28］。

世界卫生组织建议，凡有低血糖高危··392中国实用儿科杂志2011年5月第26卷第5期因素及出现可能低血糖临床表现的患儿均应及时作血糖监测，但对正常新生儿常规监测血糖则对建立母婴关系有潜在危害。

建议对超高胰岛素血症新生儿生后30～60min 即开始监测血糖，其他高危因素患儿应在生后2h内监测，且监测应持续至建立正常喂养时，以便及时发现问题并采取措施，避免发生伤残及死亡［29］。