亚甲胺叶立德参与的_3_2_环加成反应的最新进展

2.3 由亚甲胺与卡宾或金属化卡宾加成制备
亚甲胺与卡宾或金属化卡宾加成是近年来发展的 制备亚甲胺叶立德新方法.
Aggarwal 和 Scheidt 利用亚胺 40 与 α-Cu(I)取代的 酯 39 加成制备亚甲胺叶立德 41 (Scheme 5)[26,27], 用钌 (II)替代也得到了良好的效果[28]. 采用手性配体可以改 善反应的立体选择性.
参与的反应采取协同途径还是迈克尔-亨利途径则与取 代基性质、溶剂等因素相关, 目前尚无此方面研究的定 论; 1,3-偶极环加成的反应热力学和动力学研究对于理 解该反应的选择性是至关重要的; 亚甲胺叶立德反应的 途径是多样化的, 除了可进行 1,3-偶极环加成, 也可以 进行迈克尔加成、1,7-环化、质子化等反应.
Scheme 7
Scheme 5
Novikov 和 Khlebnikov 将亚胺 42 和 44 与二氟卡宾 加成得到了亚甲胺叶立德 43 和 45 (Eqs. 6, 7)[29～32], 这类 亚甲胺叶立德可方便地用来合成 2 位取代或官能团化的 吡咯烷.
Scheme 8
No. 1
王峰等：亚甲胺叶立德参与的[3＋2]环加成反应的最新进展
通常噁唑酮 13 是加热脱 CO2 得到不稳定的叶立德, 但在路易斯酸作用下, 也可以脱质子得到稳定的叶立德 14 (Eq. 2)[11]; 另外, N-取代的噁唑、N-苯并三唑甲基胺 都可作为亚胺的前体[12,13].
以上研究表明: N-金属化的亚甲胺叶立德参与的热 反应是采取迈克尔-亨利途径, 不稳定的亚甲胺叶立德
Scheme 1
Tsuge 由 N-三甲基硅基甲基硫脲(26)出发, 硫烷基 化后得到 27, 脱除硅基得到亚甲胺叶立德 28 (Scheme 2)[21], 但此反应 中硫 脲的另 一个 氮必须 是全 取代的 . Katritzky 以烷基硫酰胺 29 为原料与苯并三唑衍生物反 应, 生成 N-α-苯并三唑取代烷基的硫酰胺 30 和 31. 再 在强碱存在下硫甲基化生成中间体 32 和 33, 然后脱除
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Scheme 4
Johnson 以锌(II)配合物催化氮丙啶 37 开环制备亚 甲胺叶立德 38 (Eq. 5), 用来合成结构差异很大的含氮 杂环化合物[25].
2.4 其它
Bazureau 将 α-氨基酯与原甲酸酯缩合, 在微波照 射、无溶剂的条件下, 得到亚甲胺叶立德 46, 加热脱去 一分子醇得到氰基叶立德 47 (Scheme 6), 这反应不仅清 洁, 而且具有良好的区域选择性和非对映选择性[33].
WANG, Feng BAI, Dong-Lu*
(Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203)
Cheng, Sarko 和 Bashiardes 利用微波照射使亚胺 α 位碳去质子得到叶立德 15 (Eq. 3)[14～16]. 微波的应用使
N2]环加成反应的最新进展
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得反应更为“清洁”, 产率更高、时间更短, 甚至可以 在无溶剂的条件下反应.
苯并三唑形成具有区域选择性的 1,3-偶极子, 与亲偶极 体反应后得到最终产物(Scheme 3)[22].
2.2 由氮丙啶开环制备
氮丙啶在加热、光照或金属催化下开环也是生成亚 甲胺叶立德的重要方法, 近来这方面有了相当大的进 步.
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有机化学
Eberbach 以异噁唑啉 34 为原料在光照下发生自由 基反应, 生成 2-酰基取代的氮丙啶(35), 开环生成亚甲 胺叶立德 36 (Scheme 4)[24]. 此方法是首次以光反应从异 噁唑啉得到亚甲胺叶立德.
Domingo 以密度泛函理论(DFT)研究甲硫基亚胺盐 12 与丙烯腈、丙烯酸酯的反应(Eq. 1), 证明此反应的 endo 选择性[9]; 他和 Contreras 以同样的方法研究得出: 1,3-偶极环加成反应的区域选择性是由两个反应物的亲 核端与亲电端的强弱关系决定的, 一般是由最强的亲核 端进攻最强的亲电端[10].
* E-mail: dlbai@ Received January 14, 2005; revised April 15, 2005; accepted May 11, 2005.
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有机化学
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叶立德的亲核端以迈克尔加成方式与硝基烯加成; (2) N-取代的的亚甲胺叶立德与硝基烯的热反应可以是分 步的, 也可以是协同的, 至于按何种方式进行取决于取 代基的种类; (3)反应采取何种方式可用二阶微扰理论预 测[4].
2 亚甲胺叶立德的制备
近年来在亚甲胺叶立德的制备中使用了新的反应 条件, 如微波辅助; 新的催化剂, 如新的路易斯酸、新的 配体; 新的前体, 如酰胺、硫酰胺、卡宾、金属复合物 等. 以下按照不同前体分别介绍. 2.1 由亚胺衍生物制备
多年来亚甲胺叶立德主要由亚胺衍生物制得(图 3), 分为稳定与不稳定两大类. 稳定的亚甲胺叶立德是指 C －端存在拉电子基团(如酯基、氰基、芳基等)的叶立德, 此类叶立德多由亚胺 α 位碳去质子化得到; 不稳定的亚 甲胺叶立德是指 C－端无稳定基团的叶立德, 此类叶立 德多由亚胺 α 位碳脱除羧基、硅基或金属产生.
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Gan 在光照下氧化 N,N-二乙酸酯 52, 成功得到 1,3偶极子 53 (Scheme 9), 用于[3＋2]环加成反应[36].
Scheme 2
Scheme 3
Komatsu 发现了一类有趣的亚胺 α 位碳脱硅基的反 应, 反应中聚合物支持的硅基不是脱除了, 而是迁移至 亚胺的氮上(Eq. 4)[23]. 此反应对于固相合成吡咯烷衍生 物是十分有用的, 因为如果聚合物支持的硅基被脱除, 产物将从载体上脱开, 下一步将成为普通的液相反应.
摘要 综述了亚甲胺叶立德的制备、它参与的[3＋2]环加成反应的反应机理、反应选择性及在天然产物全合成中的应 用等方面的最新进展. 关键词 亚甲胺叶立德; [3＋2]环加成; 1,3-偶极子; 天然产物
Recent Progress in [3＋2] Cycloaddition Using Azomethine Ylide
2-氮杂烯丙基锡 16 和 2-氮杂烯丙基硅 17 在路易斯 酸催化下, 分别脱去锡基和硅基得到不稳定的亚甲胺叶 立德 18[17]. Yoon 和 Mariano 将 N-取代甲基的酰胺 19 和 20 在光照条件下脱除羧基、硅基分别得到了亚甲胺叶立 德 21 和 22[18,19]. 对于 N-烷基锡取代甲基的酰胺 23 则无 法直接脱锡基, Pearson 将酰胺转化为 1-羟基胺 24, 脱水 生成亚胺后再脱锡基生成叶立德 25[20] (Scheme 1).
亚甲胺叶立德(Azomethine ylide, C＝N＋—C－)作为 C＋—N—C－型的 1,3-偶极子, 早在 20 世纪 60 年代由 Huisgen 发现并应用于有机合成[1]. 如今, 亚甲胺叶立德 参与的[3＋2]偶极环加成反应已成为最为普遍而有效的 含氮五元杂环的合成方法之一, 广泛地应用于药物化 学、组合化学、天然产物化学、纳米材料化学等领域, 是 当今化学领域的热点之一[2,3]. 本文将介绍该反应在叶 立德制备、机理、选择性及应用方面的最新进展.
图 1 亚甲胺叶立德参与的 1,3-偶极环加成的反应途径 Figure 1 The pathway of [3＋2] cycloaddition using azomethine ylide
Cossío 经过理论计算与实验证明: (1) N-金属化的亚 甲胺叶立德与硝基烯的热反应是分步的, 首先是亚甲胺
Scheme 6
铼活化的 N-甲基吡咯 48 形成 1,3-偶极子 49, 用于 合成[2,2,1]型桥环化合物 50 (Scheme 7)[34], 此反应看似 狄尔斯-阿德耳反应, 但作者认为它属于 1,3-偶极环加 成. Iwasawa 以五羰基钨配合物活化的炔基与亚胺进行 分子内加成, 形成 1,3-偶极子 51 (Scheme 8), 用于[3＋ 2]环加成反应, 其特点在于这类偶极子易与富电子的烯 反应, 而不是通常的贫电子烯[35].
图 3 由亚胺制备亚甲胺叶立德 Figure 3 Preparation of azomethine ylide from imine
2.1.1 亚胺衍生物去质子化 亚胺 α 位碳去质子化通常是 α 位有拉电子基团的伯
胺与羰基化合物形成亚胺, 以路易斯酸处理后, α 位碳 去质子得到稳定的亚甲胺叶立德. 近年来, 这种方法仍 是多数稳定的亚甲胺叶立德的产生方法, 但在反应前 体、路易斯酸、催化条件等方面有了新的发展.
Gallagher 对于由 β-内酰胺衍生物 6 生成亚甲胺叶立 德的路径进行了理论推测与实验证实(图 2), 指出了该 类叶立德的生成途径、反应机理及取代基、亲偶极体对 此反应的影响[5～7]. 6 不是通常认为的直接脱羧基形成亚 甲胺叶立德 9, 而是先开环形成内盐 7, 质子迁移得到亚 甲胺叶立德 8, 1,3-偶极环加成形成 11 后, 再脱羧得到产 物 10.
2006 年第 26 卷 第 1 期, 9～18
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 26, 2006 No. 1, 9～18
亚甲胺叶立德参与的[3＋2]环加成反应的最新进展
王 峰 白东鲁*
(中国科学院上海生命科学研究院 上海药物研究所 上海 201203)
图 2 β-内酰胺衍生物生成亚甲胺叶立德的路径 Figure 2 The route from β-lactam to azomethine ylide
Sauer 对于双环及单环稳定的亚甲胺叶立德的 1,3偶极环加成的动力学进行了研究, 对于环加成的偶极体 与亲偶极体分子轨道间作用、溶剂因素及哈密特 ρ 值与 反应的关系进行了分析与推断[8], 指出大多数此类反应 是由偶极体的 LUMO 轨道与亲偶极体的 HOMO 轨道控 制的, 较小的 ρ 值与较低的溶剂极性有利于过渡态时键 的形成.
2.1.2 亚胺衍生物脱除取代基
不稳定的亚甲胺叶立德通常由 α 位羧基取代的亚胺 或 5-噁唑烷酮加热脱除二氧化碳或 N-甲氧甲基-N-三甲 基硅基甲基胺在三氟乙酸催化下脱甲氧基和硅基得到. 近年来, Pearson 等发展出了脱除硅基、烷基锡基、酰基、 烷硫基及其他小分子原位得到亚甲胺叶立德的新方 法[17～23].
反应. 采用何种途径进行反应是由偶极体、亲偶极体、 取代基、反应条件、溶剂、催化剂等多种因素影响的结 果.
1 反应机理
亚甲胺叶立德参与的 1,3-偶极环加成可通过两种途 径进行(图 1): 一是采取电环化反应途径, 类似于狄尔 斯-阿德耳(Diels-Alder)反应, 过渡态为 3, 环化是同步 完成的, 即协同反应; 二是通过迈克尔-亨利(MichaelHenry)途径, 1,3-偶极子 1 的碳负端先与亲偶极体 2 发生 迈克尔加成, 加成产物 4 再环化得到终产物 5, 即分步
Abstract The paper reviews the recent progress in [3＋2] cycloaddition using azomethine ylide, including preparation of ylide, mechanism and selectivity of reaction, and application in the total synthesis of natural products. Keyword azomethine ylide; [3＋2] cycloaddition; 1,3-dipole; natural products