免疫学@第八章 主要组织相容性复合体
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LMP基因：巨大多功能蛋白酶体（large multifunctional proteasome）基因
（2）TAP基因：抗原处理相关转运蛋白 （transporter associated with antigen processing, TAP）或抗原肽转运蛋白基因 (transporter of antigen peptide, TAP ）,包 括TAP1和TAP2两个基因座位。位于 HLA-II 类基因区。与内源性性抗原转运 有关。
HLA-A1、 B8/A2、 B12
HLA-A1、A2
HLA-A1、 B8/A1、 B12
HLA-A1、A1
HLA-A1、 B8/A1、B8
HLA-A1、A1
表型
HLA-B8、B12 HLA-B8、 HLA-B8、B8
B12
HLA-A1、2： HLA-A1：B8、 HLA-A1：B8
B8、12
12
多态性（polymorphism）：指在一 随机婚配的群体中，染色体同一基因 座位的DNA序列存在许多变异体， 即有两种以上基因型，可能编码两种 以上的产物。
截止到2010年4月，已经完成基因克隆并被命 名的HLA复等位基因数达4633个，其中HLAB和HLA-DRB已鉴定出1605和878个复等位基 因。
三、HLA复合体遗传特征
（一）单体型（haplotype）遗传：同一条染色体上 MHC各基因位点的组合----单体型
（二）高度多态性现象： 多基因性：多个基因组成 复等位基因 共显性遗传 （三）连锁不平衡：MHC各等位基因均有各自的基
更能显示人种和地理族（ethnic group）的 特点。
第三节 HLA分子
一、HLA分子的结构与分布 （一） HLA分子的结构 1、HLAⅠ类分子 2、HLAⅡ类分子
MHCⅠ 肽结合槽
α2 2 α
1
α
β2m
3
抗原肽结合区 Ig样区
跨膜区 胞浆区
图 HLA分子结构示意图
Ⅰ类分子
（5）HLA-DO基因：包括DOA和DOB两 个座位，其产物分别为DO分子的α和β链， 参与对DM功能的负调节。
4、炎症相关基因：位于HLAⅢ类基因区 内接近Ⅰ类基因区的一侧。多数涉及炎症 反应，分属以下四个家族：
（1）肿瘤坏死因子基因家族（tumor necrosis factor，TNF）：包括TNF （TNFα）、LTA和LTB（TNFβ）三个座 位。TNF基因家族的产物为TNF-α和TNFβ，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由T 细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免 疫应答。
经典的I、II 类 免疫功能相关
假基因
II 类基因
III 类基因
I 类基因
DQB
着丝点
C4A C4B Bf C2
BC E
AGF
DRB4
TAP1
（一）经典HLA基因
1、经典HLA-I 类基因： HLA-A、B、C 每个位点的基因编码HLAⅠ类分子的重链（α
链），而轻链（β链）编码基因位于第15号染 色体。 2、经典HLA-II 类基因： 一般指HLA-DR、 HLA-DQ、HLA-DP亚区。编码产物均为双肽 链（α、β）分子。
HLA系统的多态性保证了种群能显示对各种病原 体合适的免疫应答，以维持群体的稳定性。
HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族 人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机 分配的规律，这两个等位基因同时出现在一 条染色体上的机率应是两个频率的乘积 （0.156×0.219＝0.034），即3.4%，然而实 际上两者同时出现的频率是11.3%。
2、补体基因：C2、C4A、C4B、B f基因
3、抗原加工提呈相关基因
（1）蛋白酶体β亚单位（proteasome subunit beta type，PSMB）基因 包括PSMB8和PSMB9 （旧称LMP2/LMP7）两个基因座位，位于Ⅱ类 基因区，其产物为胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位 成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对胞质 中内源性抗原的酶解。
9,437 3,105 12,542 164 1
http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html
HLA基因是目前已知的人类最复杂且多态性最丰富 的遗传系统，使每一个个体所具有的HLA等位基因及 其产物成为该个体独特的生物学“身份证”，即个体 性（individuality）的标志。
（二）免疫功能相关基因
1、非经典基因
（1）非经典Ⅰ类基因：HLA-E、F、G、X、 H、J、L等和锌指基因ZNF173位点。主要 参与免疫负调节。
（2）非经典Ⅱ类基因：包括数十个基因位 点，有HLA-DOA、DOB和DM亚区和TAP1 和TAP2以及LMP2/LMP7等基因。新近又鉴 定了DZ、DX亚区。主要与抗原加工提呈有 关，故被视为免疫功能相关基因。
（3）TAP相关蛋白基因：位于HLA复合 体近着丝点处，其产物为TAP相关蛋白 （TAP-associated protein），又称 tapasin。与内源性抗原和HLAⅠ类分 子在内质网中的装配有关。
（4） HLA-DM基因：包括DMA和DMB 基因，编码DM分子的α和β链。DM分子 在HLAⅡ类分子与抗原肽装配过程中起 重要作用。
简言之是指群体中HLA基因及分子组成的 高度不均一性。
多基因性：（每一个体都拥有的位点） Ⅰ类基因 经典：B、C、A位点
非典型：E、F、G位点等
Ⅱ类基因 经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等
Ⅲ类基因 C4、C2、B因子、TNF、 HSP70等
位于一对同源染色体上对应位置的一对 基因称为等位基因（allele） 。群体中同 一座位可能出现的基因系列称为复等位 基因（multiple allele） 。 HLA复合体 的每一座位均存在为数众多的复等位基 因，这是HLA高度多态性的最主要原因。
这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反 应的本质是免疫应答。
组织相容性抗原（histicompatibility antigen):
代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型 抗原，叫～，也称移植抗原。
主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHA):能引起强 烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也 叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。
抗原结合槽
α链
多态区 (肽结合区)
非多态区 (Ig样区)
CD8 结合部位
Ⅱ类分子 抗原结合槽
肽结合区
CD4 结合部位
胞外区
细胞膜
HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的结构示意图
穿膜区 胞浆区
（二）HLA与抗原肽相互作用
提呈抗原的分子基础是抗原肽-HLA复合物 （pMHC分子复合物）。
抗原肽必须与HLA分子的肽结合槽在构象上 互补，互补程度越高，两者之间的亲和力越 强。
MHC：（major histocompatibility
complex）
主要组织相容性复合体，是一组紧 密连锁在同一条染色体上的具有高 度多态性的基因群，其编码产物为 主要组织相容性抗原。决定移植组 织是否相容、调控免疫应答。
哺乳动物都有MHC。 人类的MHC称为HLA基因复合体。其
①特定型别的HLA和抗原肽的结合具有一定 的选择性/特异性。
② HLA与抗原肽结合具有包容性。
（1）HLA分子与抗原肽结合的相对选择 性
HLA分子结构的差异主要集中在HLA分 子的肽结合区，由此决定了特定型别 的HLA分子和抗原肽的结合具有一定的 选择性/特异性。
抗原肽与HLA分子的结合涉及锚定基与肽结合 槽底部氨基酸残基的非共价结合。
因频率，但某些等位基因组合呈现比期望值高得多或 低得多的频率，此现象即连锁不平衡。
父
单元型 a b
wk.baidu.com
母
cd
ac
ad
bc
bd
完全配合 （25%）
部分配 合(50%)
完全不配合 （25%）
HLA 家系遗传示意图
甲
乙
丙
个体
A1 A2 B8 B12
A1 A1 B8 B12
A1 A1 B8 B8
单元型 基因型
此外，HLA多态性还表现在不同人种、不同民族、 不同地域存在明显的差异。如HLA-A2是世界范围内绝 大多数民族常见的抗原，但在巴比亚新几内亚则不存 在；HLA-A3、HLA-B7和HLA-DR1是白人常见的抗 原，但在东方人中频率很低；东方人中常见的HLAB46和HLA-DR9在白人却很罕见。因此，HLA系统在 人类遗传学上成了一个极好的群体标志，对研究人类 起源、迁移、混杂及某些疾病的高发或抵抗具有极其 重要的意义。
（2）转录调节基因或类转录因子基因家族： 包括类IκB（IκBL）基因，可参与调节 DNA结合蛋白NF-κB的活性。
（3）MHCⅠ类链相关基因家族：MHCⅠ 类链相关基因（MHC classⅠchain-related， MIC），主要表达于小肠黏膜，和热休克蛋 白的作用密切相关。
（4）热休克蛋白基因家族（heat shock protein，HSP）：HSP基因家族有3个基 因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM， 均位于Ⅲ类基因区内。其产物参与炎症和
本质是人类的主要组织相容性抗原， 因最初在白细胞表面发现而得名。因 在白细胞表面表达密度最大，鉴定该 抗原所用材料大多为白细胞，因此一 直沿用至今。
第一节 HLA复合体结构 及其遗传特性
一、HLA复合体的基因组成
定位：第6号染色体的短臂上
HLA复合体结构十分复杂，表现为多基因 性和多态性。 已鉴定出224个基因座位， 其中功能基因座位128个。
槽底部多态性氨基酸残基侧链的大小、带电性、 亲水或疏水性不同而形成大小、形态等不同的 凹陷称为“袋”，选择不同的抗原肽与之互补。
HLA分子与抗原肽的结合力：一是抗原肽两端 的主链与结合槽两端保守的酪氨酸残基的结合； 二是抗原肽氨基酸侧链与结合槽各个袋之间的 结合。（各袋的作用是不相等的）
按产物功能分三群，即经典HLA基因、免 疫功能相关基因。
习惯上将HLA复合体分为三个区域，即Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ类基因区。
第6号染色体
HLA复合体
DP DQ DR
补体等基因
B CA
HLA-II 1000 Kb
HLA-III 600~1000 Kb
HLA-I 2000 Kb
人类MHC（HLA）胚系基因图
编码的分子主要表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen，HLA）。
不同动物的MHC名称
种属 人 猩猩 狗 猪 兔 小鼠 豚鼠 MHC HLA ChLA DLA SLA RLA H-2 GPLA
HLA：（human leukocyte antigen） 人类白细胞抗原
应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原 加工提呈中起作用。
二、HLA等位基因命名原则
被命名的等位基因中都有一个星号（*），星 号前为基因座位，星号后4位数为等位基因序 号，其中前两位代表该等位基因的主型，后两 位代表主型中的序号。
如HLA-DRB1*1102：DRB1基因座位，第11 主型第2号等位基因；
同源染色体上一对等位基因同为显性， 称为共显性。HLA复合体中每一对等位 基因均为共显性，即在杂合子状态下， 同源染色体上的等位基因均充分表达出 相应的产物。
HLA Alleles Numbers Assigned as of January 2015
HLA Class I Alleles HLA Class II Alleles HLA Alleles Other non-HLA Alleles Number of Confidential Alleles
1st
19d
A系
B系
C系
3M 2nd
3M 3rd
9d
d：day M：month
3d
24d
图6-1移植排斥反应的本质是免疫应答
图中实验证明排斥反应具有以下特点：
1.识别性：B系排斥A、C系（异系、异体）
2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反应进 行性加快
3.特异性：B系对A系的排斥是由于A对B的 致敏，C为另一供体，反应为初次。换言之， A系对B系的致敏是品系特异性的，并不扩 展到无关品系。
（2）TAP基因：抗原处理相关转运蛋白 （transporter associated with antigen processing, TAP）或抗原肽转运蛋白基因 (transporter of antigen peptide, TAP ）,包 括TAP1和TAP2两个基因座位。位于 HLA-II 类基因区。与内源性性抗原转运 有关。
HLA-A1、 B8/A2、 B12
HLA-A1、A2
HLA-A1、 B8/A1、 B12
HLA-A1、A1
HLA-A1、 B8/A1、B8
HLA-A1、A1
表型
HLA-B8、B12 HLA-B8、 HLA-B8、B8
B12
HLA-A1、2： HLA-A1：B8、 HLA-A1：B8
B8、12
12
多态性（polymorphism）：指在一 随机婚配的群体中，染色体同一基因 座位的DNA序列存在许多变异体， 即有两种以上基因型，可能编码两种 以上的产物。
截止到2010年4月，已经完成基因克隆并被命 名的HLA复等位基因数达4633个，其中HLAB和HLA-DRB已鉴定出1605和878个复等位基 因。
三、HLA复合体遗传特征
（一）单体型（haplotype）遗传：同一条染色体上 MHC各基因位点的组合----单体型
（二）高度多态性现象： 多基因性：多个基因组成 复等位基因 共显性遗传 （三）连锁不平衡：MHC各等位基因均有各自的基
更能显示人种和地理族（ethnic group）的 特点。
第三节 HLA分子
一、HLA分子的结构与分布 （一） HLA分子的结构 1、HLAⅠ类分子 2、HLAⅡ类分子
MHCⅠ 肽结合槽
α2 2 α
1
α
β2m
3
抗原肽结合区 Ig样区
跨膜区 胞浆区
图 HLA分子结构示意图
Ⅰ类分子
（5）HLA-DO基因：包括DOA和DOB两 个座位，其产物分别为DO分子的α和β链， 参与对DM功能的负调节。
4、炎症相关基因：位于HLAⅢ类基因区 内接近Ⅰ类基因区的一侧。多数涉及炎症 反应，分属以下四个家族：
（1）肿瘤坏死因子基因家族（tumor necrosis factor，TNF）：包括TNF （TNFα）、LTA和LTB（TNFβ）三个座 位。TNF基因家族的产物为TNF-α和TNFβ，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由T 细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免 疫应答。
经典的I、II 类 免疫功能相关
假基因
II 类基因
III 类基因
I 类基因
DQB
着丝点
C4A C4B Bf C2
BC E
AGF
DRB4
TAP1
（一）经典HLA基因
1、经典HLA-I 类基因： HLA-A、B、C 每个位点的基因编码HLAⅠ类分子的重链（α
链），而轻链（β链）编码基因位于第15号染 色体。 2、经典HLA-II 类基因： 一般指HLA-DR、 HLA-DQ、HLA-DP亚区。编码产物均为双肽 链（α、β）分子。
HLA系统的多态性保证了种群能显示对各种病原 体合适的免疫应答，以维持群体的稳定性。
HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族 人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机 分配的规律，这两个等位基因同时出现在一 条染色体上的机率应是两个频率的乘积 （0.156×0.219＝0.034），即3.4%，然而实 际上两者同时出现的频率是11.3%。
2、补体基因：C2、C4A、C4B、B f基因
3、抗原加工提呈相关基因
（1）蛋白酶体β亚单位（proteasome subunit beta type，PSMB）基因 包括PSMB8和PSMB9 （旧称LMP2/LMP7）两个基因座位，位于Ⅱ类 基因区，其产物为胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位 成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对胞质 中内源性抗原的酶解。
9,437 3,105 12,542 164 1
http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html
HLA基因是目前已知的人类最复杂且多态性最丰富 的遗传系统，使每一个个体所具有的HLA等位基因及 其产物成为该个体独特的生物学“身份证”，即个体 性（individuality）的标志。
（二）免疫功能相关基因
1、非经典基因
（1）非经典Ⅰ类基因：HLA-E、F、G、X、 H、J、L等和锌指基因ZNF173位点。主要 参与免疫负调节。
（2）非经典Ⅱ类基因：包括数十个基因位 点，有HLA-DOA、DOB和DM亚区和TAP1 和TAP2以及LMP2/LMP7等基因。新近又鉴 定了DZ、DX亚区。主要与抗原加工提呈有 关，故被视为免疫功能相关基因。
（3）TAP相关蛋白基因：位于HLA复合 体近着丝点处，其产物为TAP相关蛋白 （TAP-associated protein），又称 tapasin。与内源性抗原和HLAⅠ类分 子在内质网中的装配有关。
（4） HLA-DM基因：包括DMA和DMB 基因，编码DM分子的α和β链。DM分子 在HLAⅡ类分子与抗原肽装配过程中起 重要作用。
简言之是指群体中HLA基因及分子组成的 高度不均一性。
多基因性：（每一个体都拥有的位点） Ⅰ类基因 经典：B、C、A位点
非典型：E、F、G位点等
Ⅱ类基因 经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等
Ⅲ类基因 C4、C2、B因子、TNF、 HSP70等
位于一对同源染色体上对应位置的一对 基因称为等位基因（allele） 。群体中同 一座位可能出现的基因系列称为复等位 基因（multiple allele） 。 HLA复合体 的每一座位均存在为数众多的复等位基 因，这是HLA高度多态性的最主要原因。
这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反 应的本质是免疫应答。
组织相容性抗原（histicompatibility antigen):
代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型 抗原，叫～，也称移植抗原。
主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHA):能引起强 烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也 叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。
抗原结合槽
α链
多态区 (肽结合区)
非多态区 (Ig样区)
CD8 结合部位
Ⅱ类分子 抗原结合槽
肽结合区
CD4 结合部位
胞外区
细胞膜
HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的结构示意图
穿膜区 胞浆区
（二）HLA与抗原肽相互作用
提呈抗原的分子基础是抗原肽-HLA复合物 （pMHC分子复合物）。
抗原肽必须与HLA分子的肽结合槽在构象上 互补，互补程度越高，两者之间的亲和力越 强。
MHC：（major histocompatibility
complex）
主要组织相容性复合体，是一组紧 密连锁在同一条染色体上的具有高 度多态性的基因群，其编码产物为 主要组织相容性抗原。决定移植组 织是否相容、调控免疫应答。
哺乳动物都有MHC。 人类的MHC称为HLA基因复合体。其
①特定型别的HLA和抗原肽的结合具有一定 的选择性/特异性。
② HLA与抗原肽结合具有包容性。
（1）HLA分子与抗原肽结合的相对选择 性
HLA分子结构的差异主要集中在HLA分 子的肽结合区，由此决定了特定型别 的HLA分子和抗原肽的结合具有一定的 选择性/特异性。
抗原肽与HLA分子的结合涉及锚定基与肽结合 槽底部氨基酸残基的非共价结合。
因频率，但某些等位基因组合呈现比期望值高得多或 低得多的频率，此现象即连锁不平衡。
父
单元型 a b
wk.baidu.com
母
cd
ac
ad
bc
bd
完全配合 （25%）
部分配 合(50%)
完全不配合 （25%）
HLA 家系遗传示意图
甲
乙
丙
个体
A1 A2 B8 B12
A1 A1 B8 B12
A1 A1 B8 B8
单元型 基因型
此外，HLA多态性还表现在不同人种、不同民族、 不同地域存在明显的差异。如HLA-A2是世界范围内绝 大多数民族常见的抗原，但在巴比亚新几内亚则不存 在；HLA-A3、HLA-B7和HLA-DR1是白人常见的抗 原，但在东方人中频率很低；东方人中常见的HLAB46和HLA-DR9在白人却很罕见。因此，HLA系统在 人类遗传学上成了一个极好的群体标志，对研究人类 起源、迁移、混杂及某些疾病的高发或抵抗具有极其 重要的意义。
（2）转录调节基因或类转录因子基因家族： 包括类IκB（IκBL）基因，可参与调节 DNA结合蛋白NF-κB的活性。
（3）MHCⅠ类链相关基因家族：MHCⅠ 类链相关基因（MHC classⅠchain-related， MIC），主要表达于小肠黏膜，和热休克蛋 白的作用密切相关。
（4）热休克蛋白基因家族（heat shock protein，HSP）：HSP基因家族有3个基 因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM， 均位于Ⅲ类基因区内。其产物参与炎症和
本质是人类的主要组织相容性抗原， 因最初在白细胞表面发现而得名。因 在白细胞表面表达密度最大，鉴定该 抗原所用材料大多为白细胞，因此一 直沿用至今。
第一节 HLA复合体结构 及其遗传特性
一、HLA复合体的基因组成
定位：第6号染色体的短臂上
HLA复合体结构十分复杂，表现为多基因 性和多态性。 已鉴定出224个基因座位， 其中功能基因座位128个。
槽底部多态性氨基酸残基侧链的大小、带电性、 亲水或疏水性不同而形成大小、形态等不同的 凹陷称为“袋”，选择不同的抗原肽与之互补。
HLA分子与抗原肽的结合力：一是抗原肽两端 的主链与结合槽两端保守的酪氨酸残基的结合； 二是抗原肽氨基酸侧链与结合槽各个袋之间的 结合。（各袋的作用是不相等的）
按产物功能分三群，即经典HLA基因、免 疫功能相关基因。
习惯上将HLA复合体分为三个区域，即Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ类基因区。
第6号染色体
HLA复合体
DP DQ DR
补体等基因
B CA
HLA-II 1000 Kb
HLA-III 600~1000 Kb
HLA-I 2000 Kb
人类MHC（HLA）胚系基因图
编码的分子主要表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen，HLA）。
不同动物的MHC名称
种属 人 猩猩 狗 猪 兔 小鼠 豚鼠 MHC HLA ChLA DLA SLA RLA H-2 GPLA
HLA：（human leukocyte antigen） 人类白细胞抗原
应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原 加工提呈中起作用。
二、HLA等位基因命名原则
被命名的等位基因中都有一个星号（*），星 号前为基因座位，星号后4位数为等位基因序 号，其中前两位代表该等位基因的主型，后两 位代表主型中的序号。
如HLA-DRB1*1102：DRB1基因座位，第11 主型第2号等位基因；
同源染色体上一对等位基因同为显性， 称为共显性。HLA复合体中每一对等位 基因均为共显性，即在杂合子状态下， 同源染色体上的等位基因均充分表达出 相应的产物。
HLA Alleles Numbers Assigned as of January 2015
HLA Class I Alleles HLA Class II Alleles HLA Alleles Other non-HLA Alleles Number of Confidential Alleles
1st
19d
A系
B系
C系
3M 2nd
3M 3rd
9d
d：day M：month
3d
24d
图6-1移植排斥反应的本质是免疫应答
图中实验证明排斥反应具有以下特点：
1.识别性：B系排斥A、C系（异系、异体）
2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反应进 行性加快
3.特异性：B系对A系的排斥是由于A对B的 致敏，C为另一供体，反应为初次。换言之， A系对B系的致敏是品系特异性的，并不扩 展到无关品系。