高密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系的研究进展

高密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系的研究进展

日期：2013-03-22

在动脉粥样硬化(atheroselerosis，AS)和冠心病(coronary heart disease，CHD)的防治中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)一直占据主导地位。流行病学和临床试验研究已经证实，CHD的发生率与低密度脂蛋白胆固醇(low density

lipoprotein cholesterol，LDL—C)水平呈正相关。但也有研究发现，2／3的CHD患者LDL—C 虽已降至血脂防治指南标准以下，但仍有CHD或冠心病意外发生。因此，近年来人们在关注降低LDL—C的同时，也认识到升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL—C)可能是抗AS和减少CHD意外的重要途径，认为HDL—C的不足是导致心血管意外一个不可忽视的因素。

HLD—C与心血管意外风险呈负相关，对CHD的发生有保护作用，已经得到临床流行病学研究的证实。Framingham心脏研究显示HDL—C每升高0．03mmol／L(1mg／dL)，患CHD的危险性降低2％—3％，HDL代谢与AS的关系已经成为治疗AS性心血管疾病的研究热点。但是，在2007年ACC会议上公布的升高HDL—C药物Torcetrapid的研究结果引起了人们的普遍关注。

1 HDL的组成

HDL颗粒主要由脂质和蛋白质组成，有多种亚类，亚类之问的区别在于其所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与质量不同，因此这些亚类在形状、密度、大小、作用及功能性等方面均有不同。有研究表明，HDL的蛋白成分极为复杂，其中载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A I 含量最为丰富，此外还含有ApoA II、ApoA IV、ApoA V、ApoC I、ApoC II、ApoC III和ApoE，其中ApoA I 还可以分成6个亚类。ApoM、血清淀粉状蛋白A 和血清淀粉状蛋白A Ⅳ也是HDL的组成成分。利用蛋白组学的方法在HDL颗粒中还发现了a 抗胰蛋白酶和a 唾液淀粉酶。因此单纯测定HDL—C水平并不能准确反应HDL水平和活性。根据HDL的密度大小，HDL可分为HDL1、HDL2和HDL3 3个亚组。正常人血浆中的主要成分是HDL2和HDL3，尤其是HDL2对CHD的预测更有意义，其敏感性比HDL高约1．5倍。HDL的主要组成蛋白—ApoA I，它所载的脂蛋白主要为HDL2。HDL2是外周细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP—Binding cassette transporter A1，ABCA1)的游离胆固醇受体，也是肝脏细胞B族I 型清道夫受体(scavenger receptor B I，SR—B I)的胆固醇酯受体的供体。所以ApoA I 测定较HDL—C可能更有意义。

2 HDL的代谢

HDL代谢过程复杂：HDL促进外周细胞中多余的胆固醇流出，经过一系列转运，到达肝脏，以胆汁内胆固醇及胆盐的形式排出体外而起保护作用，即HDL介导的胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport，RCT)学说；HDL还可介导细胞内胆固醇的外流，通过胆固醇的酯化而摄取更多的胆固醇，达到清除胆固醇的目的。在胆固醇逆向转运中涉及一系列酶、细胞表面蛋白和脂质转运蛋白等基因产物。

2．1 胆固醇的外流

胆固醇外流到HDL有3种途径：①主要途径就是ABCA1介导途径，ABCA1是一种膜整合蛋白，介导巨噬细胞内游离的胆固醇、磷脂或其它亲脂分子的主动流出，Yamauchi等发现ApoA I介导磷脂酰胆碱特异的磷脂酶C(phosphatidylcholine phospholipase C，PC—PLC)去除鞘磷脂后触发产生甘油二酯而引起最初的信号级联激活蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)和PKC磷酸化ABCA1，

从而稳定ABCA1，与细胞胆固醇释放有关；②SR—B I介导途径，SR—B I在巨噬细胞膜表达，能刺激游离胆固醇在细胞和HDL之间双向流出；③水性扩散，细胞膜和HDL之间的胆固醇分子通过吸附和亲水性弥散作用双向流出，这是一个被动的过程，流动方向依赖于胆固醇的浓度。

2．2 胆固醇的酯化

卵磷酯胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)能催化HDL表面卵磷脂的第2位酰基转移到游离胆固醇的第3位羟基，形成溶血卵磷脂和胆固醇酯，使游离的胆固醇酯化。酯化的胆固醇比游离的胆固醇更疏水，被紧紧地包裹在HDL的中心部位，以便HDL可以摄取更多的胆固醇。酯化的胆固醇还可被再次转运出去。在小鼠和兔子动物实验中，高表达LCAT可提高血浆HDL—C水平，而LCAT缺陷则使血浆HDL—C降低。在人类，有报道LCAT缺乏也导致HDL—C及ApoA I水平明显降低，并加速ApoA I及ApoA II 的分解代谢。

2．3 胆固醇的转运与水解

磷脂转运蛋白(phospholipid transport protein，PLTP)催化磷脂从其它脂蛋白如乳糜微粒(chylomicron，CM)、极低密度脂蛋(very low density lipoprotein，VLDL)以及细胞膜转运至HDL。并且PLTP加强了HDL介导的周围细胞中胆固醇和磷脂流出。小鼠肝脏高表达PLTP 可增加血浆HDL水平，减少AS的发生。PLTP基因突变导致血浆HDL水平降低，可见，小鼠血浆中PLTP水平与HDL水平有一定的联系。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)主要在脂肪组织、肌肉及心肌细胞中合成，合成后的LPL被运输至毛细血管内皮细胞表面，通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin sulfate proteoglycan，HSPG)结合在内皮细胞表面水解富含甘油三酯(triglyeerides，TG)的脂蛋白如CM和VLDL。随着TG被水解，CM和VLDL表面的磷脂和载脂蛋白分离，被HDL捕获。在小鼠和人类，高表达”LPL可提高HDL—C水平，LPL 基因缺陷可导致严重的高甘油三酯血症和低HDL—C血症。

2．4 胆固醇的清除

2．4．1 胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(eholesteryl ester transfer protein，CEPT)在肝脏、小肠及一些周围组织如脂肪中合成，是—74kD的糖蛋白。在RCT过程中CETP作为胆固醇酯(eholesterol ester，CE)和TG的载体，往返于CM、VLDL及其残粒与HDL之间，介导分别位于HDL和富含TG脂蛋白上的CE与TG的转运及交换。在CETP作用下，HDL2颗粒内80％的CE被迅速转移到VLDL、中间密度脂蛋白(intermediate—density lipoprotein，IDL)和LDL这些含ApoB的脂蛋白上，而同时从含ApoB脂蛋白中转运回TG。CE能抑制LCAT 的活性，CE从HDL2移出后，LCAT的活性恢复，胆固醇酯化继续进行。由CETP介导的这