肝脏支持系统

人工肝支持系统•关键概念•慢加急性肝衰竭(ACLF) 是肝硬化患者严重失代偿的一个常见原因。

•白蛋白透析装置引起ACLF致病机制相关的有益变化。

包括血流动力学和生化的改善。

•MARS1装置，与标准药物治疗相比，可改善ACLF患者的肝性脑病。

•使用可利用的白蛋白透析装置与ACLF患者的短期生存改善无关。

•进一步优化ACLF的定义和它的自然史对未来试验设计的评估是必要的。

•可利用的人工肝支持装置的设计、适用性和功能能力的改进对未来的人工肝支持是一个重要的挑战。

•总结•慢加急性肝衰竭（ACLF）是肝硬化一个常见和严重的并发症，和高死亡率有关，除了相关并发症的医学管理外，对ACLF没有任何特殊的治疗方法。

以白蛋白透析为基础的人工肝支持系统的使用，可以改善生化紊乱和血流动力学紊乱，但对炎症方面没有明显的影响。

从临床角度来看，白蛋白透析可以改善肝性脑病和肾功能。

然而，这些影响不能理解为对生存的改善。

•介绍•慢加急性肝衰竭（ACLF）是一个定义不清的状况，其特征为以前临床情况稳定的患者，随着一个触发事件，肝功能突然恶化、相关肝外器官功能衰竭随之发生（图1）。

除了其并发症的医学管理，对这种状况没有一个特殊的治疗方法，重要的是，其死亡率是非常高的。

肝移植是唯一的治疗措施，已经清楚地证明肝移植对生存有益。

然而，由于器官短缺和禁忌症（即饮酒，年事已高，药物滥用等）的存在，这种方法的适用性低。

因此，人工肝支持系统在理论上是一个有吸引力的治疗策略。

其主要目的是促进肝脏质量和功能的再生，同时保持肝功能和肝外功能。

第二个目的是为肝移植提供桥梁。

本章分析了当前ACLF患者人工肝支持系统的作用。

•人工肝支持系统概述•人工肝支持最有前途的方法是利用体外系统。

这些装置基本上分为生物型，非生物型（也称为人工或无细胞的技术）和生物人工型（混合的技术）装置（2）。

更具体地讲，生物型装置是通过加载重要肝细胞的体外生物反应器来灌注血液或血浆为基础的。

这些装置的目的是支持肝脏解毒和代谢功能，从而理论上更换所有衰竭的肝功能。

与此相反，非生物型装置主要是通过透析衍生技术将水溶性毒素和蛋白质结合的毒素从病人的血浆中解毒出来。

在这种情况下，是基于物理/化学梯度和吸附去除毒素。

生物人工或混合型装置在理论上将生物和非生物技术最好地结合起来。

从临床角度来看，体外非生物装置被更广泛的分析，特别是白蛋白透析装置。

它有两个主要的系统，分子吸附再循环系统（MARS）和分离出的血浆的分离和吸收（Prometheus）。

与单通道蛋白技术相比，MARS系统中，富含白蛋白的透析液通过透析器后排出，白蛋白在一个单独的电路中再生，通过使用低通量透析和不同的吸附器“清理”白蛋白透析液，然后将其再次用于解毒过程。

在Prometheus系统中，使用一个特殊的可渗透白蛋白的过滤器。

因此，白蛋白和蛋白质结合的毒素通过膜，然后在二次循环中被特殊的吸附器直接滤除，固有白蛋白随后被重输给病人。

该过程是通过血液透析清除水溶性毒素来完成。

•白蛋白透析对ACLF 的病理生理影响• 所有已发表的研究报告均显示在MARS 和Prometheus 装置中，血清胆红素、胆汁酸和其他蛋白质结合的物质显著降低（3-5）。

MARS 的体外和体内早期研究显示可改善氨基酸谱，芳族氨基酸的相对清除、芳香族氨基酸与支链氨基酸比率的改善。

一项研究 (6) 旨在评估MARS 对氨基酸谱的影响，在MARS 治疗过程中神经活性的氨基酸、 甲硫氨酸、 谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、牛磺酸的血浆水平减少，提示其对肝性脑病患者的血浆氨基酸谱产生有利的影响。

MARS 对脂肪酸最有效，然后是胆汁酸，色氨酸和胆红素，虽然它和白蛋白结合毒素的血清水平显著减少有关，但是未能诱导生理上重要蛋白质的显著去除。

其他研究已经评估了Prometheus 装置的清除能力（4,7），显示蛋白质结合和水溶性物质在Prometheus 治疗后显著减少。

已有报道直接比较两个系统之间的解毒能力。

这两种系统都显著降低血清蛋白结合毒素和水溶性毒素。

然而，Prometheus 对所有测试的物质有更高的清除作用，特别是对胆红素 (8)。

另一项关于MARS 和Prometheus 装置的比较研究，发现二者对总胆汁酸有相似的清除作用（9）。

几项研究已经分析白蛋白透析对全身炎症反应的影响。

Sen 等(10) 评估MARS 在急性酒精性肝炎患者中的作用，发现血浆一氧化氮浓度的显著减少，但细胞因子、血浆丙二醛或血氨水平没有变化。

几项研究比较MARS 和Prometheus 对 ACLF 主要是急性酒精性肝炎患者的细胞因子谱的影响(11、 12)。

第一项研究中 (11)，虽然MARS 和Prometheus 装置可以清除几种细胞因子 (IL-6、 IL-8、 IL-10、 TNF-a 和 sTNF-aRl ），但MARS 和Prometheus 都不能够降低血清中任何细胞因子的浓度。

然而，另一项研究 (12) 表明MARS 过程使TNF-α、 IL-6 和IL-lbeta 显著减少。

此外，那些MARS 治疗后细胞因子水平减少的病人存活得更好。

因此，白蛋白透析治疗对促炎性细胞因子的影响仍存在争议。

肝功能衰竭患者血浆中可能含有有毒分子，这些有毒分子使肝细胞凋亡和肝病恶化，提示去除促凋亡因子也许是适当的治疗策略（13）。

最近的几项研究探讨MARS 在调节这些细胞因子血清水平的潜在影响，尤其是考虑到其他透析方式都表现出了潜在的有害的增加其浓度。

一项研究发现IL-18和它的激活剂caspase-1在MARS 治疗前后血清浓度没有任何显著变化(14)；此外，MARS 也不降低ACLF 其他趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1）和巨噬细胞炎性蛋白-3alpha (MIP3-alpha)的血清水平。

一些研究分析了白蛋白透析对ACLF 患者的内脏和全身血流动力学的影响。

这些研究的大部分表明白蛋白透析可以改善晚期肝衰竭的高动力循环状态，晚期肝衰竭往往伴有动脉压力和全身血管阻力增加、极度活化血管活性系统的衰减(15-17)。

这些有益的血流动力学的影响并不限于体循环，在内脏循环中也可以观察到。

有两个研究（15,18）表明用MARS 进行白蛋白透析可以暂时降低门静脉压力，估计是通过减少肝静脉压力梯度来实现的。

已有研究比较这两个白蛋白透析系统的血流动力学影响（16）。

虽然Prometheus 使血清胆红素显著减少，但只有MARS 是和平均动脉压的显著改善有关，有趣的是，MARS 也和循环障碍的血清标志物 (血浆肾素活性、 醛固酮、 去甲肾上腺表 1. ACLF 人工肝支持系统随机对照试验的总结肝脏支持装置人数 研究人群 试验设计 临床结果 参考文献. MARS70 肝性脑病3或4级 MARS + SMT 与 SMT 比较 肝性脑病的更多和更早的改善 (24) MARS18 严重AAH 中ACLF (9个 MARS. 9 个对照) MARS + SMT 与 SMT 比较 肝性脑病改善 (10)没有血流动力学变化没有血浆细胞因子和氨水平变化 MARS 与 Prometheus 比较 18 严重AAH 中ACLF MARS + SMT 与Prometheus+SMT 胆红素水平减少（Prometheus 减少更明显) (16)或单独的SMT 比较(3 天) 血流动力学改善 (MARS 患者更明显) MARS24 失代偿肝硬化 MARS+ SMT 与 SMT 比较 30 天生存改善 (23)胆红素> 20 mg/dl ，对之前 多达 10 次 胆红素减少SMT 无反应 MARS189 ACLF 定义为：胆红素> 20 mg/dl MARS + SMT 与SMT 比较 改善肾功能衰竭和肝性脑病，生存的没有变化 (25)和/或肝性脑病高于II 期和/或 肝肾综合征 多达 10次(6-8 小时) Prometheus24 失代偿肝硬化 分别用Prometheus. MARS 没有血流动力学影响 (19)或 血液透析6小时 没有不良反应事件血小板计数减少 Prometheus145 ACLFPrometheus + SMT 与SMT 比较 整体生存没有变化 (26)多达 8-11 次 在I 肝肾综合征和MELD score>30患者事后分析发现 对生存有益 ACLF:慢加急性肝衰竭；FIE:肝性脑病；FIRS:肝肾综合征; MARS:分子吸附再循环系统; AAH:急性酒精性肝炎; SMT:标准药物治疗.素、血管加压素和硝酸/亚硝酸盐水平) 的衰减有关。

这些发现被一项随机研究(19) 所证实，这项随机研究发现，晚期肝衰竭但无急性失代偿患者，MARS可以增加其动脉压，Prometheus不能增加其动脉压。

最后，最近的一研究（20），旨在分析急性失代偿性肝硬化患者白蛋白的功能特性，研究发现MARS不能够改变白蛋白的解毒能力。

•ACLF的非生物型人工装置过去10 年，MARS的几个随机试验已在ACLF患者中进行（表1）。

第一个研究的目的是评估白蛋白透析在I 型肝肾综合征患者中的疗效(21)。

13名患者随机接受MARS (n = 8) 或血液透析滤过（n = 5)。

MARS治疗的病人比血液透析的病人血清胆红素和肌酐水平显著减少，此外，白蛋白透析的患者7天生存期显著延长(27.5 °？？)。

虽然研究的结果是令人鼓舞的，但是因其规模小和缺乏标准化的药物治疗---使用血管收缩剂和血浆扩容剂，阻止了疗效的明确评价。

此外，在最近的一项试验性研究(22) 中，对血管收缩剂治疗无反应的肝肾综合征患者，MARS 虽然和XO的血浆浓度减少和血清肌酐水平的改善有关，但不能够改善肾小球滤过率。

另一项研究在24名对标准化治疗无反应的ACLF患者中进行，他们随机接受MARS或标准药物治疗(23)。

主要终点是为期3天的血清胆红素稳定低于15 mg/dL ；MARS治疗不仅和血清胆红素减少还和死亡率降低显著相关。

然而，这项试验结果有关的死亡率应谨慎解释为实验不是设计用来检测死亡率不同的，而且纳入标准的定义是低劣的。

一项美国和欧盟的多中心研究（24），目的是评估白蛋白透析对肝硬化和晚期肝性脑病的作用；该研究的终点是通过肝性脑病严重程度至少减少两个分期，来评估肝性脑病的改善。

研究结果表明，白蛋白透析与包括常规血液透析的标准药物治疗相比，大大改善肝性脑病患者恢复的可能性(在72小时58 % 与37 %；p=0.045)。

有趣的是，两组中那些达到终点患者的生存远远大于肝昏迷没有改善的患者，暗示其在肝性脑病患者生存方面的重大影响。

最近的两个大型的随机对照试验的目的是评估白蛋白透析治疗ACLF患者的疗效和安全性，最近已经以摘要形式发表。