肝脏支持系统

人工肝支持系统

•关键概念

•慢加急性肝衰竭(ACLF) 是肝硬化患者严重失代偿的一个常见原因。

•白蛋白透析装置引起ACLF致病机制相关的有益变化。包括血流动力学和生化的改善。

•MARS1装置，与标准药物治疗相比，可改善ACLF患者的肝性脑病。

•使用可利用的白蛋白透析装置与ACLF患者的短期生存改善无关。

•进一步优化ACLF的定义和它的自然史对未来试验设计的评估是必要的。

•可利用的人工肝支持装置的设计、适用性和功能能力的改进对未来的人工肝支持是一个重要的挑战。

•总结

•慢加急性肝衰竭（ACLF）是肝硬化一个常见和严重的并发症，和高死亡率有关，除了相关并发症的医学管理外，对ACLF没有任何特殊的治疗方法。以白蛋白透析为基础的人工肝支持系统的使用，可以改善生化紊乱和血流动力学紊乱，但对炎症方面没有明显的影响。从临床角度来看，白蛋白透析可以改善肝性脑病和肾功能。然而，这些影响不能理解为对生存的改善。

•介绍

•慢加急性肝衰竭（ACLF）是一个定义不清的状况，其特征为以前临床情况稳定的患者，随着一个触发事件，肝功能突然恶化、相关肝外器官功能衰竭随之发生（图1）。除了其并发症的医学管理，对这种状况没有一个特殊的治疗方法，重要的是，其死亡率是非常高的。肝移植是唯一的治疗措施，已经清楚地证明肝移植对生存有益。然而，由于器官短缺和禁忌症（即饮酒，年事已高，药物滥用等）的存在，这种方法的适用性低。因此，人工肝支持系统在理论上是一个有吸引力的治疗策略。其主要目的是促进肝脏质量和功能的再生，同时保持肝功能和肝外功能。第二个目的是为肝移植提供桥梁。本章分析了当前ACLF患者人工肝支持系统的作用。

•人工肝支持系统概述

•人工肝支持最有前途的方法是利用体外系统。这些装置基本上分为生物型，非生物型（也称为人工或无细胞的技术）和生物人工型（混合的技术）装置（2）。更具体地讲，生物型装置是通过加载重要肝细胞的体外生物反应器来灌注血液或血浆为基础的。这些装置的目的是支持肝脏解毒和代谢功能，从而理论上更换所有衰竭的肝功能。与此相反，非生物型装置主要是通过透析衍生技术将水溶性毒素和蛋白质结合的毒素从病人的血浆中解毒出来。在这种情况下，是基于物理/化学梯度和吸附去除毒素。生物人工或混合型装置在理论上将生物和非生物技术最好地结合起来。从临床角度来看，体外非生物装置被更广泛的分析，特别是白蛋白透析装置。它有两个主要的系统，分子吸附再循环系统（MARS）和分离出的血浆的分离和吸收（Prometheus）。与单通道蛋白技术相比，MARS系统中，富含白蛋白的透析液通过透析器后排出，白蛋白在一个单独的电路中再生，通过使用低通量透析和不同的吸附器“清理”白蛋白透析液，然后将其再次用于解毒过程。在Prometheus系统中，使用一个特殊的可渗透白蛋白的过滤器。因此，白蛋白和蛋白质结合的毒素通过膜，然后在二次循环中被特殊的吸附器直接滤除，固有白蛋白随后被重输给病人。该过程是通过血液透析清除水溶性毒素来完成。

•白蛋白透析对ACLF 的病理生理影响

• 所有已发表的研究报告均显示在MARS 和Prometheus 装置中，血清胆红素、胆汁酸和其他蛋白质结合的物质显著降低（3-5）。MARS 的体外和体内早期研究显示可改善氨基酸谱，芳族氨基酸的相对清除、芳香族氨基酸与支链氨基酸比率的改善。一项研究 (6) 旨在评估MARS 对氨基酸谱的影响，在MARS 治疗过程中神经活性的氨基酸、 甲硫氨酸、 谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、牛磺酸的血浆水平减少，提示其对肝性脑病患者的血浆氨基酸谱产生有利的影响。MARS 对脂肪酸最有效，然后是胆汁酸，色氨酸和胆红素，虽然它和白蛋白结合毒素的血清水平显著减少有关，但是未能诱导生理上重要蛋白质的显著去除。其他研究已经评估了Prometheus 装置的清除能力（4,7），显示蛋白质结合和水溶性物质在Prometheus 治疗后显著减少。已有报道直接比较两个系统之间的解毒能力。这两种系统都显著降低血清蛋白结合毒素和水溶性毒素。然而，Prometheus 对所有测试的物质有更高的清除作用，特别是对胆红素 (8)。另一项关于MARS 和Prometheus 装置的比较研究，发现二者对总胆汁酸有相似的清除作用（9）。

几项研究已经分析白蛋白透析对全身炎症反应的影响。Sen 等(10) 评估MARS 在急性酒精性肝炎患者中的作用，发现血浆一氧化氮浓度的显著减少，但细胞因子、血浆丙二醛或血氨水平没有变化。几项研究比较MARS 和Prometheus 对 ACLF 主要是急性酒精性肝炎患者的细胞因子谱的影响(11、 12)。第一项研究中 (11)，虽然MARS 和Prometheus 装置可以清除几种细胞因子 (IL-6、 IL-8、 IL-10、 TNF-a 和 sTNF-aRl ），但MARS 和Prometheus 都不能够降低血清中任何细胞因子的浓度。然而，另一项研究 (12) 表明MARS 过程使TNF-α、 IL-6 和IL-lbeta 显著减少。此外，那些MARS 治疗后细胞因子水平减少的病人存活得更好。因此，白蛋白透析治疗对促炎性细胞因子的影响仍存在争议。

肝功能衰竭患者血浆中可能含有有毒分子，这些有毒分子使肝细胞凋亡和肝病恶化，提示去除促凋亡因子也许是适当的治疗策略（13）。最近的几项研究探讨MARS 在调节这些细胞因子血清水平的潜在影响，尤其是考虑到其他透析方式都表现出了潜在的有害的增加其浓度。一项研究发现IL-18和它的激活剂caspase-1在MARS 治疗前后血清浓度没有任何显著变化(14)；此外，MARS 也不降低ACLF 其他趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1）和巨噬细胞炎性蛋白-3alpha (MIP3-alpha)的血清水平。

一些研究分析了白蛋白透析对ACLF 患者的内脏和全身血流动力学的影响。这些研究的大部分表明白蛋白透析可以改善晚期肝衰竭的高动力循环状态，晚期肝衰竭往往伴有动脉压力和全身血管阻力增加、极度活化血管活性系统的衰减(15-17)。这些有益的血流动力学的影响并不限于体循环，在内脏循环中也可以观察到。有两个研究（15,18）表明用MARS 进行白蛋白透析可以暂时降低门静脉压力，估计是通过减少肝静脉压力梯度来实现的。已有研究比较这两个白蛋白透析系统的血流动力学影响（16）。虽然Prometheus 使血清胆红素显著减少，但只有MARS 是和平均动脉压的显著改善有关，有趣的是，MARS 也和循环障碍的血清标志物 (血浆肾素活性、 醛固酮、 去甲肾上腺表 1. ACLF 人工肝支持系统随机对照试验的总结

肝脏支持装置

人数 研究人群 试验设计 临床结果 参考文献. MARS

70 肝性脑病3或4级 MARS + SMT 与 SMT 比较 肝性脑病的更多和更早的改善 (24) MARS

18 严重AAH 中ACLF (9个 MARS. 9 个对照) MARS + SMT 与 SMT 比较 肝性脑病改善 (10)

没有血流动力学变化

没有血浆细胞因子和氨水平变化 MARS 与 Prometheus 比较 18 严重AAH 中ACLF MARS + SMT 与Prometheus+SMT 胆红素水平减少（Prometheus 减少更明显) (16)

或单独的SMT 比较(3 天) 血流动力学改善 (MARS 患者更明显) MARS

24 失代偿肝硬化 MARS+ SMT 与 SMT 比较 30 天生存改善 (23)

胆红素> 20 mg/dl ，对之前 多达 10 次 胆红素减少

SMT 无反应 MARS

189 ACLF 定义为：胆红素> 20 mg/dl MARS + SMT 与SMT 比较 改善肾功能衰竭和肝性脑病，生存的没有变化 (25)

和/或肝性脑病高于II 期和/或 肝肾综合征 多达 10次

(6-8 小时) Prometheus

24 失代偿肝硬化 分别用Prometheus. MARS 没有血流动力学影响 (19)

或 血液透析6小时 没有不良反应事件

血小板计数减少 Prometheus

145 ACLF

Prometheus + SMT 与SMT 比较 整体生存没有变化 (26)

多达 8-11 次 在I 肝肾综合征和MELD score>30患者事后分析发现 对生存有益 ACLF:慢加急性肝衰竭；FIE:肝性脑病；FIRS:肝肾综合征; MARS:分子吸附再循环系统; AAH:急性酒精性肝炎; SMT:标准药物治疗.