从最新《合理用药指南(第2版)》重新认识Hcy与心脑血管病

补充叶酸降低Hcy的依据
我国人群特点:叶酸严重缺乏
我国：20－60％ 美国：0.06%
西安地区抽样人群(3331例)的叶酸状况调查研究 血叶酸水平：7.12ng/ml 叶酸不足(<6ng/ml)：45.46% 叶酸缺乏症(<3ng/ml)：10.49%
补充适量叶酸降低Hcy机制
Leabharlann Baidu
降低同型半胱氨酸及高血压药物
胡大一
中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7
2006年美国AHA指南， 高同型半胱氨酸血症>10mol/L
JANA.2004；7；11-24 Circulation 2006;113;e409-e449
H型高血压由来
心脑血管病的中国现象
中国人高血压、高血脂、高血糖患者患病
率低于美国，但脑卒中发病率高于美国！
2002中国的卒中发生已是美国的212%
Philippines Thailand Singapore Malaysia Cambodia USA Indonesia Laos Myanmar Vietnam South Korea Japan
31.0 39.9 41.0 42.4 43.2 56.3 57.0 65.5 68.4 72.6 97.3 105.9 127.6
胶原的合成
加速动脉粥样硬化的进程
Stroke. 2004;35:345-347.
去甲基四氢叶酸还原酶活性降低 （MTHFR） MTHFR↓
高血压→Hcy↑→内皮损伤→
NO↓
动脉壁弹性蛋白水解↑ 血管舒张功能↓ 血管平滑肌细胞增殖↑
动脉壁硬度增大
高血压
去甲基四氢叶酸还原酶
（MTHFR） C677T位点有三个基因团
依叶®——H型高血压规范治疗药物
2017版高血压合理用药指南
“原创点 （1）国内首个作用于多靶点，具 有同时降压、降低Hcy水平、提高 叶酸水平等特点的单片复方制剂； 独有控制卒中风险的最佳叶酸剂
量——0.8 mg/d。
（2）具有确凿的、中国人群的循 证医学证据：针对我国高血压人群 自身特点，较单纯降压更能够有效
阜外医院人群跟踪研究

1823例初发卒中， 4.5年 随访 校正年龄、性别、吸烟、 饮酒等传统危险因素


高hcy显著增加初发脑卒 中患者心脑血管事件再发
风险
54%↑

高hcy显著增加初发脑卒 中患者脑卒中复发风险
Hcy是脑卒中复发独立危险因素
临床内科杂志 2009;26:666-668
74%↑
H型高血压—心脑血管疾病极高危危险因素
CT杂合型（50.4%） CC重合型（24.8%） TT突变型（25.1%）
MTHFR活性↓
HCY转换率↓
HCY水平↑
H型高血压的发生机制
• 中国人群遗传特征：MTHFR基因突变率高达
25%
遗传因素 决定了中国 人群易发生高Hcy血症
与H型高血压！！
H型高血压规范化治疗
双重因素干预——高血压伴高Hcy防治思路
CHD
1985 1990 1995 Year 2000 2005
NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD–10.
SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008 Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007)
Mortality for CHD and Stroke
10,000 Heart disease Mortality (1/100,000 (logscale)
USA
211
211.1
150
China
138
138
Stroke
100
Mortality(1/100000)
100
Stroke
54
50
54
47 10 1950 1960 1970 1980 Year 1990 2000 2005 0
H型高血压
H型高血压概念及由来
H型高血压心血管损害 H型高血压发生的机制 H型高血压的防治对策
H型高血压概念及由来
一个全新概念——H型高血压 （H-type Hypertension）
伴有血浆同型半胱氨酸升高的 原发性高血压定义为H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension.
依那普利叶酸片
同型半胱氨酸升高与动脉壁的硬 度和老年收缩期高血压发生有关
叶酸
(-)
提供再甲基化供体，使HCY转化为蛋氨酸。
高血压→HCY↓→内皮损伤→
NO↑
动脉壁弹性蛋白水解 血管舒张功能改善 血管平滑肌细胞增殖 受抑↓ 减轻↓ ↑
动脉壁硬度减轻
血压下降
循证证据：《JAMA》CSPPT研究
依叶® 更加有效减少首发卒中发生风险21% 显著降低H型高血压脑卒中风险23%
从最新《合理用药指南（第2版）》 重新认识Hcy与心脑血管病
赵连友
第四军医大学唐都医院
中国高血压控制率
6.1%
为美国的6分之一
为什么高血压控制率低 ?
社会
患者
医师
高血压特殊性问题有待解决
白大衣高血压 肥胖性高血压 白领性高血压 盐敏感高血压 难治性高血压 晨峰性高血压 H 型的高血压 代谢性高血压 隐蔽性高血压 老年性高血压 药物性高血压 绝经期高血压
* Study was conducted in Japan
Stroke: MI ratio 1.54 1.63 13.00 1.58 6.56 1.41 1.04 1.54 5.00 1.04 1.02 1.37
Blood Pressure 2001; 10: 190-2
在20年来降压降脂降糖治疗等逐渐趋好的情况下，中国
外周动脉粥样硬化
1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648. 3. Francis CK, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.
高血压
高HCY
降压药
心脑血管事件
？
卒中患者HCY和叶酸水平变化
19±8
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
△
卒中组叶酸组低 于正常人，并有
统计学意义
12±6 10±4 7±5
△
对照组
卒中组 HCY
对照组
卒中组 叶酸
△与对照组比 较P<0.05
△与对照组比 较P<0.01
张汉伟,山西医药杂志,2008,37(4):353
中国脑卒中危险因素之惑
对比观察 脑卒中年发病(死亡)率 脑卒中：冠心病 （高血压患者） 高血压 高胆固醇血症 糖尿病 血浆Hcy水平 美国 ~70(57) 约1-2：1 32% 31% 24% 约10mol/L 中国 ~280(128) 约7-13：1 19% 3% 10% 约15mol/L
SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39)
在高血压控制完全一样的情况下， 中国人群的脑卒中比例仍远大于西方人群
Year of Average No.patients No. Study No. Publication age (yrs) randomized strokes MI Acronym 1991 76 1627 82 53 STOP-1 1991 72 4736 269 165 SHEP 1996 67 1632 52 4 STONE* 70 4695 124 78 SYST-EUR 1997 67 2394 104 16 SYST-CHINA* 1998 1998 61 18790 294 209 HOT 1999 53 10985 340 327 CAPPP 1999 76 6614 452 293 STOP-2 1999 70 414 20 4 NICS* 2000 60 1088 355 340 NORDIL 2000 67 6575 141 138 INSIGHT Total 2233 1627 * Studies were conducted in China
H型高血压增加血管性事件风险28倍
Risk Factors JAMA. 1997;277:1775-1781
HCY：“二十一世纪的胆固醇”
BVTT
H型高血压发生机制
高Hcy对心血管损伤的机制
氧化应激反应，导致内皮细胞 和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间的平 衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和
30 No Elevated Fasting Homocysteine 25 20 15 10 5 0 Reference Cholesterol Smoking Hypertension Elevated Fasting Homocysteine
H型高 血压
Relative Risk (Vascular Disease)
JAMA. 2015 Apr 7; 313(13):1325-35.
循证证据：《柳叶刀 》Meta分析
补充叶酸总体降低脑卒中风险18%
• 一级预防应用降低脑卒中 风险25% • 能使Hcy下降超过20%则脑 卒中风险下降23% • 疗程大于36个月，风险下 降29%
Lancet 2007; 369: 1876-82
2010年版
中国高血压防治指南指出
心血管危险因素
高Hcy血症
中华心血管病杂志2011，7：586
六大城市数据显示， 我国高血压伴HCY升高的高达75%
91% 75% 63%
李建平等，北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618
H型高血压对心血管损害
H型高血压
脑卒中
左室肥厚 心肌梗塞
肾功能不全
脑卒中发生率仍然以每年8.7%的速度增加。Hcy是一个以 前可能被忽略的重要危险因素。
2004年
1984年
Zhao et al, Stroke, 2008 (国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果
)
为什么？
高血压
中国
高血脂
高血糖
患病率低于美国
但脑卒中发病率高于美国！
新指南 新观点 新理念
在中国成人高血压患者，以依那普利叶酸片 （依叶）为基础的降压治疗方案，可以较以 传统降压药依那普利为基础的单纯降压治疗 方案进一步显著降低21%首发脑卒中风险。
依那普利片
21%
依那普利叶酸片
精准设计 完胜其余
*Hazard ratio estimated using the Cox *proportional hazards model.
控制卒中、肾脏疾病及高尿酸血症
发生风险。”
治疗高血压的主要目标：最大限度地降低心脑血管并发症和死亡的总体风险
依叶®——中国高血压患者预防脑卒中的关键策略
中国脑卒中患 病率是美国的 2.3倍
China
0 20 40 60 80 100 120
140
Incidence per 100,000
Asian Pacific Region Stroke (2002)
Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2004. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age).