氨基酸转运载体LAT1在肿瘤中的研究进展
氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞极化中的作用研究进展
氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞极化中的作用研究进展郑一帆，黄咏彤，张永成，杨永霞，黄文斌广东药科大学附属第一医院乳腺科，广州 510080摘要：氨基酸作为肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中至关重要的代谢物质，其代谢平衡影响着肿瘤细胞的增长速度以及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫功能。
肿瘤细胞为满足自身的营养需求，与TAMs争夺氨基酸，使得TME 中的氨基酸平衡被打破。
多数肿瘤谷氨酰胺代谢需求增加，部分肿瘤TME中谷氨酰胺积累，抑制TAMs M1极化；肿瘤依赖于外源性蛋氨酸存活，TME中蛋氨酸缺乏则抑制TAMs M1极化；牛磺酸在肿瘤患者血清中水平下调，其本身可抑制巨噬细胞M1极化；此外大多数肿瘤依赖于外源性精氨酸，通过精氨酸耗竭可抑制肿瘤发展并限制巨噬细胞M2极化；色氨酸代谢途径增强促进肿瘤进展，产物犬尿氨酸积累促进TAMs M2极化；针对其余氨基酸，例如当外源性丝氨酸无法满足需求时，可产生内源性丝氨酸，而丝氨酸可支持TAMs产生促炎相关因子。
关键词：氨基酸代谢重编程；巨噬细胞；巨噬细胞极化；谷氨酰胺；精氨酸；犬尿氨酸；丝氨酸；蛋氨酸；牛磺酸doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.027中图分类号：R730.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0111-05肿瘤细胞具有异于正常组织细胞的增殖速度，这与其氨基酸代谢重编程密切相关。
氨基酸代谢重编程是指细胞改变某种或某些氨基酸的代谢模式以满足快速增殖带来的营养需要。
而这种改变可体现在肿瘤细胞内及肿瘤微环境（TME）中某种氨基酸的缺乏或积累。
一方面，肿瘤细胞通过调整氨基酸代［24］TAN B K，CHALOUNI M，CERON D S，et al.Atherosclerotic cardiovascular events in patients infected with human immunode⁃ficiency virus and hepatitis c virus［J］. Clin Infect Dis， 2021，72（9）：215-223.［25］ZHAO M， ZHUO C， LI Q， et al. Cytomegalovirus （CMV） infec⁃tion in HIV/AIDS patients and diagnostic values of CMV-DNAdetection across different sample types［J］.Ann Palliat Med，2020，9（5）：2710-2715.［26］KANNEL W B， MCGEE D， GORDON T. A general cardiovascu⁃lar risk profile： the framingham study［J］. Am J Cardiol， 1976，38（1）：46-51.［27］TRIANT V A， PEREZ J， REGAN S， et al. Cardiovascular risk prediction functions underestimate risk in hiv infection［J］. Circu⁃lation， 2018，137（21）：2203-2214.［28］FRIIS-MØLLER N， RYOM L， SMITH C， et al. An updated pre⁃diction model of the global risk of cardiovascular disease in HIV-positive persons：the data-collection on adverse effects of anti-HIV Drugs （D：A：D）study［J］. Eur J Prev Cardiol， 2016，23（2）：214-223.［29］DELABAYS B， CAVASSINI M， DAMAS J， et al. Cardiovascu⁃lar risk assessment in people living with HIV compared to the gen⁃eral population［J］. Eur J Prev Cardiol， 2022，29（4）：689-699.［30］SERRANO-VILLAR S，ESTRADA V，GÓMEZ-GARRE D，et al.Diagnosis of subclinical atherosclerosis in HIV-infected pa⁃tients： higher accuracy of the D：A：D risk equation over Framing⁃ham and SCORE algorithms［J］.Eur J Prev Cardiol，2014，21（6）：739-748.［31］荆凡辉，吕玮，李太生.HIV感染者免疫功能重建新视角：CD4/ CD8比值［J］.中国艾滋病性病，2018，24（6）：643-646.［32］CASTILHO J L， SHEPHERD B E， KOETHE J， et al. CD4 + / CD8 + ratio， age， and risk of serious noncommunicable diseasesin HIV-infected adults on antiretroviral therapy［J］.AIDS LondEngl， 2016，30（6）：899-908.［33］HOEL H， UELAND T， KNUDSEN A， et al. Soluble markers of interleukin 1 activation as predictors of first-time myocardial in⁃farction in HIV-infected individuals［J］. J Infect Dis， 2020，221（4）：506-509.［34］PEREIRA B，MAZZITELLI M，MILINKOVIC A，et e of coronary artery calcium scoring to improve cardiovascular riskstratification and guide decisions to start statin therapy in peopleliving with HIV［J］.J Acq Immun Def Synd，2020，85（1）：98-105.［35］STRINGHINI S， CARMELI C， JOKELA M， et al.Socioeconom⁃ic status and the 25×25risk factors as determinants of prema⁃ture mortality：a multicohort study and meta-analysis of 1.7 mil⁃lion men and women［J］.Lancet，2017，389（10075）：1229-1237.（收稿日期：2022-11-16）基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目（2022A1515012045）。
LAAT-1是溶酶体内的赖氨酸精氨酸运输体
LAAT-1是溶酶体内的赖氨酸/精氨酸运输体,以此保持体内氨基酸的平衡摘要：从溶酶体运出分解产物的缺陷导致人类溶酶体储积病。
发生于胱氨酸运输基因CTNS的突变导致胱氨酸病,但其他溶酶体氨基酸转运蛋白在分子水平上很少有区别。
在这里,我们找到了秀丽隐杆线虫的赖氨酸/精氨酸运输蛋白LAAT-1。
laat-1的损失造成赖氨酸和精氨酸在大量的有降解缺陷的溶酶体中的积累。
在ctns-1的突变体(线虫CTNS的同系物)中,LAAT-1可以减少溶酶体胱氨酸的水平,并且可以通过半胱胺抑制溶酶体变大，半胱胺是一种通过将胱氨酸转化为赖氨酸类似物来缓解溶酶体病的药物。
LAAT-1也维持可供胚胎发育期利用的胞质赖氨酸/精氨酸水平。
因此,LAAT-1是溶酶体内的赖氨酸/精氨酸转运体,这暗示了半胱胺可以缓解溶酶体储积病的分子解释。
从溶酶体运出水解产物的功能缺陷引起溶酶体储积病的发生，如胱氨酸病,其特点由于溶酶体胱氨酸运输体基因CTNS(cystinosin)的突变导致自由的胱氨酸在溶酶体内的积累(1 - 4)。
对胱氨酸病最有效的治疗药剂,半胱胺(一种氨基硫醇),它可以将溶酶体内自由的胱氨酸转换为半胱氨酸和混合的半胱氨酸-半胱胺的二硫化物,这被认为是通过赖氨酸/阳离子氨基酸运输体将其从溶酶体以赖氨酸类似物的形式运出的一种方式 (5 - 7)。
这种运输体的分子类型仍然未知。
尽管有生化检测的方法,但大多数哺乳动物的溶酶体氨基酸转运体仍然没有分子水平的表征(1)。
通过对可持续增多的胚胎细胞尸体的秀丽隐杆线虫突变体的一个正向遗传筛查,我们隔离了一个隐性突变体qx42,其内积累了许多具有折光性的尸体状物质和阳性溶酶体示踪物斑点,提示存在异常溶酶体(图S1,A到G)。
使用可以标记溶酶体的NUC-1::mCherry (8、9)或溶酶体示踪染色,我们发现qx42溶酶体的体积平均是野生型秀丽隐杆线虫溶酶体体积(1.3*0.5 um³) 的两倍(图1,A到F′′′,和图S1,H 到K)。
《2024年ELAVL1通过增强TL1AmRNA稳定性促进胃癌细胞增殖和迁移》范文
《ELAVL1通过增强TL1A mRNA稳定性促进胃癌细胞增殖和迁移》篇一摘要：本研究探讨了ELAVL1基因在胃癌细胞中通过增强TL1A mRNA稳定性的作用，以及这一过程对胃癌细胞增殖和迁移的影响。
研究结果表明，ELAVL1的过度表达可以显著促进胃癌细胞的增殖和迁移能力，其机制是通过增强TL1A mRNA的稳定性来实现的。
这些发现为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。
一、引言胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发生和发展涉及多种基因的异常表达和调控。
近年来，越来越多的研究表明，非编码RNA在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。
其中，ELAVL1基因和TL1A mRNA的异常表达与胃癌的发生密切相关。
然而，关于ELAVL1如何影响TL1A mRNA稳定性以及其与胃癌细胞增殖和迁移的关系尚不清楚。
因此，本研究旨在探讨ELAVL1与TL1A mRNA相互作用对胃癌细胞增殖和迁移的影响。
二、方法1. 细胞培养与转染采用胃癌细胞系进行实验。
通过构建ELAVL1过表达和沉默的表达载体，转染至胃癌细胞中，观察ELAVL1表达水平变化对胃癌细胞增殖和迁移的影响。
2. RNA稳定性分析利用ActD处理细胞，检测TL1A mRNA的半衰期，探讨ELAVL1对TL1A mRNA稳定性的影响。
3. 实时定量PCR和Western blot检测ELAVL1和TL1A mRNA及蛋白水平的表达情况。
4. 细胞增殖和迁移实验采用MTT法和划痕实验检测ELAVL1对胃癌细胞增殖和迁移能力的影响。
三、结果1. ELAVL1表达与胃癌细胞增殖和迁移的关系ELAVL1过表达后，胃癌细胞的增殖和迁移能力显著增强，而ELAVL1沉默后则呈现相反的趋势。
2. ELAVL1对TL1A mRNA稳定性的影响ELAVL1过表达可显著延长TL1A mRNA的半衰期，提示ELAVL1可能通过增强TL1A mRNA的稳定性来发挥作用。
3. ELAVL1与TL1A的表达关系ELAVL1的表达水平与TL1A mRNA及蛋白水平呈正相关，表明两者之间存在密切的联系。
氨基酸转运体在肿瘤代谢中的研究进展
生物技术进展2022年第12卷第1期50~56Current BiotechnologyISSN 2095‑2341进展评述Reviews氨基酸转运体在肿瘤代谢中的研究进展王林琳1，孙振亮2*1.上海理工大学健康科学与工程学院，上海200093；2.上海健康医学院附属第六人民医院南院中心实验室，上海201499摘要：代谢重编程是肿瘤的重要特征，是指肿瘤细胞为满足其快速增殖的生物合成与能量需求，对其糖代谢、脂代谢以及氨基酸代谢等代谢路径进行的重编程，以维持增长速度以及补偿能量代谢所造成的氧化还原压力。
虽然不同的癌症代谢变化不同，但有些特征是所有癌症共有的，氨基酸代谢重编程是其中一个重要的特征。
氨基酸进出细胞需要氨基酸转运体的协助，因而在肿瘤细胞中多种特定的氨基酸转运体均过表达。
靶向氨基酸转运体通过影响肿瘤细胞的氨基酸代谢从而达到抗肿瘤的目的，是目前抗肿瘤药物的研究热点之一。
主要介绍了几种在肿瘤代谢中发挥重要作用的氨基酸转运体以及靶向氨基酸转运体抗肿瘤治疗的研究进展及相关作用机制，旨在了解氨基酸转运体在抗肿瘤研究中的作用，以期促进靶向氨基酸转运体抗肿瘤药物的发展。
关键词：氨基酸代谢；氨基酸转运体；肿瘤；靶向治疗DOI ：10.19586/j.2095‑2341.2021.0016中图分类号：R730文献标志码：AResearch Progress of Amino Acid Transporters in Tumor MetabolismWANG Linlin 1，SUN Zhenliang 2*1.School of Health Science and Engineering ，University of Shanghai for Science and Technology ，Shanghai 200093，China ；2.Central Laboratory ，the South Campus of Shanghai No.6People ，Hospital Affiliated to Shanghai University of Medicine &Health Sciences ，Shanghai 201499，ChinaAbstract ：Metabolic reprogramming is an important feature of tumors.It refers to the reprogramming of metabolic pathways suchas carbohydrate metabolism ，lipid metabolism and amino acid metabolism by tumor cells to meet their rapid proliferation biosynthesis and energy requirements to maintain their growth rate and compensate for the redox stress caused by its energy metabolism.Although different cancers have different metabolic changes ，some features are common to all cancers ，and amino acid metabolism reprogramming is one of the important features.The transfer of amino acids into and out of cells require the assistance of amino acid transporters ，so many specific amino acid transporters are overexpressed in tumor cells.Targeted amino acid transporter achieves the purpose of antitumor by affecting the amino acid metabolism of tumor cells ，which is also one of the current research hotspots of antitumor drugs.This paper mainly introduced several amino acid transporter that play important roles in tumor metabolism and the research progress of antitumor therapy and related mechanism ，so as to understand the function ofamino acid transporters in antitumor research ，and promote the development of targeted amino acid transporter antitumor drugs.Key words ：amino acid metabolism ；amino acid transporter ；tumor ；target therapy大量的研究表明，与正常细胞相比，肿瘤细胞的代谢发生了明显的变化[1-3]，并称为肿瘤细胞的代谢重编程，产生原因主要有以下两个方面：一是为了满足肿瘤细胞自身的增殖需要；二是为了补偿肿瘤细胞能量需求增加造成的氧化还原压力以避免氧化应激反应的发生[1]。
氨基酸在抗肿瘤治疗中的应用前景
氨基酸在抗肿瘤治疗中的应用前景肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，已经成为全球公共卫生领域的重要问题之一。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们不断在不同领域寻找新的治疗方法。
近年来，氨基酸被发现在抗肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。
本文将探讨氨基酸在抗肿瘤治疗中的应用前景，并讨论其可能的机制和挑战。
首先，氨基酸是构成蛋白质的基本单位，对于细胞生长和功能维持至关重要。
在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞对氨基酸的需求量明显增加。
因此，通过调节氨基酸的供应可以对肿瘤细胞的生长和增殖产生抑制作用。
研究发现，抗肿瘤药物奥沙利铂可以通过干扰氨基酸代谢途径抑制肿瘤生长，从而有效治疗多种恶性肿瘤。
这表明氨基酸的调节可能是一种潜在的抗肿瘤治疗策略。
其次，氨基酸在增强免疫系统功能方面也具有重要作用。
免疫系统在抵御肿瘤细胞入侵和扩散中起关键作用。
研究表明，氨基酸缺乏会降低免疫细胞的功能，使其无法有效杀伤肿瘤细胞。
因此，通过提供足够的氨基酸供给，可以增强免疫细胞的功能，提高对肿瘤的免疫应答。
一项研究发现，在肝癌治疗中，辅助氨基酸治疗可以提高患者的免疫功能，降低治疗副作用，提高生存率。
这说明氨基酸可能成为提高免疫治疗效果的重要辅助措施。
再次，氨基酸在减轻化疗副作用方面也具有潜在价值。
化疗是常见的肿瘤治疗方法，但常常伴随着较严重的副作用，如恶心、呕吐和骨髓抑制等。
研究发现，给予氨基酸治疗可以显著减轻化疗副作用，提高患者的生活质量。
一项临床试验发现，给予结肠癌患者氨基酸口服液可以显著减轻化疗相关的胃肠道不良反应，提高患者的生活质量。
这表明氨基酸可能成为改善化疗疗效的一种辅助手段。
尽管氨基酸在抗肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，但仍然存在一些挑战需要克服。
首先，目前对氨基酸在肿瘤生长和免疫调节中的确切机制尚不完全清楚。
进一步的研究需要深入探索氨基酸与肿瘤生长之间的相互作用，并解析其分子机制。
其次，氨基酸的剂量、时机和给药途径等问题还需要进一步研究，以确定最佳的治疗方案。
肿瘤细胞苯丙氨酸转运体
肿瘤细胞苯丙氨酸转运体LAT1是一种高亲和力的中性氨基酸转运蛋白，在机体中广泛分布。
它主要表达在肿瘤细胞、小肠上皮细胞、肾脏上皮细胞和大脑内皮细胞等组织中。
LAT1与其结构同源蛋白LAT2和LAT3共同组成氨基酸转运系统L，在细胞摄取大部分中性氨基酸时起着关键作用。
LAT1对苯丙氨酸的亲和力最高，但也能转运其他氨基酸，如亮氨酸、缬氨酸等。
研究表明，LAT1在肿瘤细胞中表达水平明显升高，与细胞增殖、耐药性、转移等生物学行为密切相关。
LAT1在肿瘤领域的研究已有多年历史，研究者们发现，在多种肿瘤中LAT1的表达水平显著增高，并且与肿瘤的恶性程度、预后等密切相关。
例如，在乳腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、大肠癌等多种肿瘤中，LAT1的表达水平均显著升高，与肿瘤的恶性程度呈正相关。
研究者们进一步发现，通过抑制LAT1的表达或功能，可以抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，甚至诱导细胞凋亡。
因此，LAT1已成为肿瘤治疗的一个重要靶点。
近年来，研究者们通过多种方法对LAT1进行了深入研究，以探讨其在肿瘤中的作用机理和作用靶点。
其中，抑制LAT1功能的药物是一个重要的研究方向。
目前已有多种化合物被发现具有较好的LAT1抑制作用，如2-Amino-2-norbornanecarboxylic acid (BCH)、JPH203、KMH-233等。
这些化合物可以有效地抑制LAT1的转运功能，进而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。
此外，还有研究发现，通过靶向LAT1表达的小分子药物载体也可以有效地传递抗肿瘤药物到肿瘤细胞中，增强抗肿瘤药物的疗效。
除了药物靶向，基因靶向也是一个重要的研究方向。
近年来，利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术成功地敲除或改变LAT1基因表达的研究不断涌现。
这些研究揭示了LAT1在肿瘤细胞生长、代谢等方面的重要作用，并为进一步探讨LAT1在肿瘤治疗中的应用提供了新思路。
除了药物和基因靶向，还有研究者开始探讨其他方法来抑制LAT1的功能。
氨基酸转运载体ASCT2和LAT1在胃癌组织的表达及其临床价值
现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine VoL20NO»23DEC2020・4515・doi:10.13241/ki.pmb.2020.23.025氨基酸转运载体ASCT2和LAT1在胃癌组织的表达及其临床价值*陆健朱颖炜△龚镭王小云张丽莉(南京医科大学附属无锡市第二人民医院消化内科江苏无锡214000)摘要目的:研究ASC型氨基酸转运体2(ASCT2)和L型氨基酸转运体KLAT1)在胃癌组织中的表达情况，并探讨其临床价值。
方法:收集70例进展期胃癌组织以及相对应的肿瘤旁组织，采用免疫组化方法检测ASCT2和LAT1在相应组织中的表达水平，并研究其表达与患者临床病理参数和预后的相关性:结果：与癌旁组织相比，胃癌组织中ASCT2或LAT1的高表达率均有统计学差异,但其各自的表达率与癌旁组织相比无明显差异。
LAT1和ASCT2在胃癌组织中的共表达率与癌旁组织相比有明显统计学差异。
胃癌组织中ASCT2高表达与肿瘤体积、T分期、N分期、TNM分期和Ki-67指数显著相关:LAT1的高表达与肿瘤体积、N 分期和TNM分期相关。
胃癌组织中ASCT2与LAT1共表达与肿瘤体积、T分期、N分期、TNM分期和Ki-67指数显著相关。
胃癌组织中ASCT2和LAT1的高表达呈正相关。
胃癌组织中ASCT2高表达、LAT1高表达及ASCT2与LAT1共表达与患者不良预后有关°结论：胃癌组织中ASCT2高表达、LAT1高表达以及ASCT2与LAT1共表达提示患者预后不良，有一定临床价值。
关键词：胃癌；ASCT2；LAT1；诊断;预后中图分类号:R735.2文献标识码:A文章编号:1673-6273(2020)23-4515-07The Clinical Value of Amino Acid Transporters ASCT2and LAT1in Gastric Cancer*LUJian,ZHU Ying-weP,GONG Lei,WANG Xiao-yun,ZHANG Li-li(Department of G astroenterology,The Affiliated Wuxi No.2People's Hospital of N anjing Medical University,Wuxi,Jiangsu,214000,China)ABSTRACT Objective:To observe the expression of ASCT2and LAT1protein in gastric cancer tissues and analyze its clinical value.Methods:The expression of ASCT2and LAT1in70cases of advanced gastric cancer tissues and its adjacent tissues were detected by immunohistochemistry,and the relationship between the expression and the clinical characteristics and prognosis of patients with gastric cancer was analyzed.Results:Compared with the paracancerous tissues,the high expression rates of ASCT2or LAT1in gastric cancer tissues were statistically different,but there was no significant difference in their respective expression rates in gastric cancer tissues compared with the paracancerous tissues.The coexpression rate of LAT1and ASCT2in gastric cancer tissues was significantly different from that in adjacent tissues.The high expression of ASCT2was significantly correlated with tumor size,depth of invasion, lymph node metastasis,TNM stage and Ki-67index,while the high expression of LAT1was only correlated with tumor size,lymph node metastasis and TNM stage.The coexpression of ASCT2and LAT1was significantly correlated with tumor size,depth of invasion,lymph node metastasis,TNM stage and Ki-67index.The high expression of ASCT2in gastric cancer tissues was significantly correlated with the high expression of LAT1in gastric cancer tissues.The high expression of ASCT2or LAT1in gastric cancer tissues and the coexpression of ASCT2and LAT1in gastric cancer tissues were related to the poor prognosis.Conclusion:The high expression of ASCT2or LAT1and the coexpression of ASCT2and LAT1in gastric cancer tissues were associated with poor prognosis in patients with gastric cancer,which has some practical value.Key words:Gastric cancer;ASCT2;LAT1;Diagnosis;PrognosisChinese Library Classification(CLC):R735.2Document code:AArticle ID:1673-6273(2020)23-4515-07亠亠胃癌是导致癌症相关死亡的主要原因，在我国，胃癌的发病率刖S排在所有恶性肿瘤的第二位21。
I期肺腺癌中LAT1的表达及临床意义
关键词 ： 肺肿瘤 ； 腺癌 ； 期 ； Ｉ Ｌ型氨基酸转运载体 １ 预后 ；
中 图分 类 号 ： ３． Ｒ７ ４２ 文献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ １— ３ ９ ２ １ ） ８ ８８— ４ １０ ７ ９ （０ ２ ０ —０ ３ ０
Ｅｘ ｅ ｓｏ ｆＬＡＴ１ ｉ ｔ ｇ Ｉ ｕ ｄｅ ｏ ａ ｃ ｎ ｍ ａ ａ ｄ ｔ ｌｎ ｃ ｌｓｇ ｆｃ ｎｃ ｐｒ ｓ ｉ ｎ ｏ ｎ ｓａ ｅ ｌ ｎｇ ａ ｎ ｃ ｒ ｉ ｏ ｎ ｉｓ ｃｉ ｉ ａ ｉ ｎｉ ａ ｅ ｉ
０ ０ ３ 及 Ｋ－７表达有相关性 （ ．０ ） ｉ ６ Ｐ＝００ ７ 。单 因素分析 提示 ： ．３ ） 肿瘤 大小 （ Ｐ：００ ７ 、 ． １ ） 临床 分期 （ Ｐ＝０ ００ 、 ． ０ ） 脉管 侵犯 （ Ｐ＝ ００３ 、 ． １ ） 复发转移 （ ００ ０ 、 Ａ １ Ｐ＝ ．０ ） Ｋ一７表达 （ ０ ０７ 为预后相关 因素 （ ０ ０ ） 而 Ｃ ｘ多 因素回归分 Ｐ＝ ． ０ ） Ｌ Ｔ （ ０ ００ 及 ｉ ６ Ｐ＝ ． １ ） Ｐ＜ ．５ ； ｏ 析表明 ， 临床分期 （ Ｐ＝００ ５ 、 ．４ ） 复发转 移（ ０ ０３ 、 Ａ １ Ｐ＝ ． １ ） Ｌ Ｔ 表达 （ ０ ０ ９ 为独立 预后 因素 。结论 Ｐ＝ ．２ ） 腺癌 的临床分期 、 复发转移 、 预后以及癌细胞增殖密切相关 ，Ａ １ Ｌ Ｔ 高表达提示预后不 良。 ＬＴ Ａ １的表 达与 Ｉ 期肺
ｓｅｔ ｅ ．Ｌ Ｔ ｘｒｓｉ ａ ｉ ｉｃｎｌ ｃｒ ｌｔ ｉ ｉ ａｅｓ ｇ Ｐ＝０ ０ ２ ，ｐｅｒｌｎａｉ （ ｐｃｉ ｌ Ａ １ｅｐｅｓ ｎｗ ｓｓ ｎ ａｔ ｏ ｅ ｅ ｗｔ ｄｓ ｓ ｔ ｅ（ ｖｙ ｏ ｇｆ ｉ ｙ ｒａｄ ｈ ｅ ａ ．０ ） ｌｕａ ｉｖｓ ｎ Ｐ：０ ０ ８ ｅｕｒｎｅ ｏ ． ３ ）ｒｃｒ ｃ ｅ
氨基酸代谢与肿瘤能量代谢的关系研究
氨基酸代谢与肿瘤能量代谢的关系研究肿瘤是一种严重的疾病，其病因和发病机制一直是医学研究的热门话题之一。
近年来，科学家们发现肿瘤细胞的能量代谢方式与正常细胞有很大区别。
在正常情况下，身体的能量来源主要是通过糖分解产生的三磷酸腺苷(ATP)。
而在肿瘤生长中，特别是在缺氧环境下，肿瘤细胞开始利用非糖类代谢物质，如脂肪酸、氨基酸等来产生能量，从而满足其高度增殖和生长的需要。
其中，氨基酸代谢在肿瘤生长中占有重要地位。
氨基酸代谢是指细胞对氨基酸的吸收、转运、代谢和再利用等过程。
氨基酸可以产生能量和蛋白质，还可以参与细胞生物合成过程。
在正常人体中，氨基酸代谢受到多种生理和内分泌调节的控制。
而在肿瘤中，由于致癌基因或调节子的异常表达，使得氨基酸代谢发生明显变化。
一种常见的氨基酸代谢途径是谷氨酸循环。
谷氨酸循环中的主要代谢物是谷氨酸、谷氨酰胺和丙酮酸等。
该循环的产物可供细胞生长和生物合成过程中的能量需要。
在肿瘤细胞中，谷氨酸循环被广泛利用，以满足肿瘤细胞增殖和生长的需要。
此外，肿瘤细胞产生较高程度的乳酸，这是因为它们通过糖酵解产生的丙酮酸不能通过线粒体氧化，而只能以乳酸的形式排出体外。
一些研究表明，氨基酸的供应与代谢在肿瘤生长中发挥着重要的作用。
例如，赖氨酸在肝癌中被广泛利用，供能和蛋白质合成。
亮氨酸是胰腺癌的代表性氨基酸，常用于突变K-Ras原癌基因的代谢途径，并提供ATP供能。
精氨酸是肾癌和心肌瘤的重要代谢物。
此外，一些氨基酸如苜蓿氨酸、丝氨酸和蛋氨酸等，则在乳腺癌中起着重要的作用。
如何利用这些特殊代谢通路抑制肿瘤细胞的生长和增殖，是当前研究的热点之一。
最近的一些研究表明，通过调节肿瘤细胞的氨基酸代谢，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
例如，通过抑制谷氨酰胺转移酶(Glutamine transferase，GLS)这一rate-limiting enzyme的表达，可以干扰肿瘤细胞内谷氨酸循环的正常过程，从而抑制肿瘤细胞的生长。
氨基酸转运载体slc3a2在恶性肿瘤中的研究进展
氨基酸转运载体SLC3A2在肿瘤中的研究进展（综述）摘要：SLC3A2为溶质载体家族中重要的成员之一，在正常组织中分布仅限于肾脏、睾丸和小脑，主要负责运输氨基酸、调节细胞内的钙离子及对整合素信号转导途径具有调控作用。
众多研究发现，SLC3A2高表达于多种恶性细胞或组织中，并与肿瘤的进展和预后密切相关。
揭示了其作为有效的分子治疗靶点之一。
本文就SLC3A2的结构、生理功能及其与肿瘤的治疗研究进行综述。
关键词：SLC3A2:恶性肿瘤；靶向治疗；文献综述；Abstract: SLC3A2 is one of the important members of the solute carrier family, and the distribution in normal tissue is limited to the kidney, testis and cerebellum, mainly responsible for the transport of amino acids, regulating intracellular calcium ions and regulating the integrin signaling pathways.Numerous studies have found that SLC3A2 is highly expressed in multiple malignant cells or tissues and is closely associated with tumor progression and prognosis.It was revealed as one of the effective molecular therapeutic targets.This review reviews the structural, physiological function of SLC3A2 and its therapeutic studies with tumors.引言：氨基酸作为蛋白质的基本组成单元和人类赖以生存的营养物质。
氨基酸转运蛋白家族成员在膀胱癌中的表达及其临床意义
第28卷 第14期 中国现代医学杂志 Vol. 28 No.14 2018年5月 China Journal of Modern Medicine May 2018收稿日期：2016-02-19DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2018.014.008文章编号： 1005-8982（2018）014-0040-06氨基酸转运蛋白家族成员在膀胱癌中的表达及其临床意义曾繁畅1，唐正严1，岑松2，康新立2（1.中南大学湘雅医院 泌尿外科，湖南 长沙 410008；2.海南省人民医院 泌尿外科，海南 海口 570311）摘要：目的 探讨氨基酸转运蛋白家族成员在膀胱癌中的表达及意义。
方法 免疫组织化学法检测93例 膀胱癌患者癌标本中L 型氨基酸转运载体1（LAT1）、系统ASC 氨基酸转运蛋白2（ASCT2）、胱氨酸/谷氨酸转运体功能亚基（xCT）、Ki-67和CD34的表达。
结果 LAT1、ASCT2和xCT 的阳性表达率分别为55.9%（52/93）、77.4%（72/93）和65.6%（61/93）。
ASCT2的阳性表达与LAT1、Ki-67相关。
单因素分析表明，ASCT2表达、疾病分期与总生存期关系密切。
而肿瘤直径、疾病分期与无病生存期关系密切。
多元回归分析证实，ASCT2表达是膀胱癌患者术后预后差的独立预测因子。
结论 ASCT2能够作为膀胱癌患者的预后判断指标。
关键词： 氨基酸转运蛋白家族；膀胱癌；预后中图分类号： R737.14 文献标识码： AExpressions of amino acid transporters in bladder cancer tissuesand their clinical significanceFan-chang Zeng 1, Zheng-yan Tang 1, Song Cen 2, Xin-li Kang2(1. Department of Urology, Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan 410008,China; 2. Department of Urology, Hainan General Hospital, Haikou, Hainan 570311, China)Abstract: Objective To investigate the clinicopathological significance of the amino acid transporters in patients with bladder cancer. Methods The surgically resected bladder cancer tissues of 93 patients were stained by immunohistochemistry for detection of the expressions of L-type amino acid transporter 1 (LAT1), system ASC amino acid transporter 2 (ASCT2), x-C-type cystine/glutamate transporter (xCT), Ki-67 and CD34. Results The positive expresseion rates of LAT1, ASCT2 and xCT were 55.9% (52/93), 77.4% (72/93) and 65.6% (61/93), respectively. Positive ASCT2 expression was significantly associated with LAT1 and Ki-67 expressions. By univariate analysis, ASCT2 expression and disease stage had close relationships with overall survival. Tumor size and disease stage had close relationships with disease-free survival. Multivariate analysis confirmed that ASCT2 expression was an independent predictor for poor outcome after surgery. Conclusions ASCT2 can serve as a significant marker for prediction of negative prognosis after surgery.Keywords: amino acid transporter; bladder cancer; prognosis膀胱癌是威胁人类健康的常见泌尿系统恶性肿瘤，膀胱癌发生、发展与染色体异常、基因多态性、表观遗传学改变等分子学机制关系密切[1]。
L型氨基酸转运载体1对奶牛乳腺中β-酪蛋白表达的影响
L型氨基酸转运载体1对奶牛乳腺中β-酪蛋白表达的影响邢伟楠;段晓宇;杨洋;侯晓明;林叶【摘要】In order to investigate the effect of LAT1 onβ-casein expression in mammary epithelial cells of dairy cows,the LAT 1 gene of dairy cow was amplified by PCR and pIRES2-EGFP-LAT1 expression vector was constructed.Then pIRES2-EGFP-LAT1 expression vector was transfected into mammary epithelial cells.The effects of LAT1 overexpression on expression of LAT1,4F2hc and β-casein were detected by Western blotting after 48 h of transfection.The results showed that pIRES2-EGFP-LAT1 was transfected into mammary epithelial cells successfully.The expression of LAT1 was extremely significantly increased (P <0.01)andβ-casein was significantly increased (P <0.05)when LAT1 was overexpressed,while the expression of 4F2hc was not significantly changed (P >0.05).These results suggested that LAT1 had an important role in promoting milk protein synthesis in mammary epithelial cells of dairy cow.%为研究 L 型氨基酸转运载体1(L type amino acid transporter 1,LAT1)对奶牛乳腺中β-酪蛋白表达的作用,本试验采用 PCR 技术体外扩增奶牛 LAT1基因并构建 LAT1真核表达载体,采用脂质体转染技术将 LAT1真核表达载体转染奶牛乳腺上皮细胞,并于转染48 h 后采用 Western blotting 技术检测 LAT1过表达后乳腺上皮细胞中 LAT1、4F2hc 和β-酪蛋白的表达变化。
氨基酸代谢调控与肿瘤免疫研究进展
综㊀㊀述㊀作者简介:陈星伊ꎬ女ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｘｙ０７＠１６３.ｃｏｍ㊀通信作者:杨勇ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:139****3047ꎬE －ｍａｉｌ:ｖａｌｉａｎｔｙ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ氨基酸代谢调控与肿瘤免疫研究进展陈星伊ꎬ王旭ꎬ周陶ꎬ杨勇(中国药科大学药物科学研究院ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:Ｗａｒｂｕｒｇ在有氧糖酵解方面的重大发现确立了代谢重编程是癌症的首要特征ꎮ在肿瘤发生发展过程中ꎬ常伴随糖类㊁脂类以及氨基酸的异常代谢ꎮ许多肿瘤利用新陈代谢的灵活性重新分配营养物质以发挥自身优势ꎬ从而摆脱免疫监视ꎮ以往肿瘤代谢研究主要集中在糖代谢方面ꎬ近年来ꎬ氨基酸代谢对肿瘤发展的贡献也逐渐被重视ꎮ氨基酸作为机体所有细胞生存所必需的营养物质ꎬ其代谢过程与肿瘤发展也有着密不可分的联系ꎮ本文综述了几类氨基酸在肿瘤发生发展和肿瘤免疫中的作用ꎮ关键词:氨基酸ꎻ肿瘤代谢ꎻ肿瘤免疫中图分类号:Ｒ７３０㊁２３１㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２１)０１－００３５－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２１.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙＣＨＥＮＸｉｎｇｙｉꎬＷＡＮＧＸｕꎬＺＨＯＵＴａｏꎬＹＡＮＧＹｏｎｇ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｗａｒｂｕｒｇᶄｓｍａｊｏｒｄｉｓｃｏｖｅｒｙｉｎａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｈａｔｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｆｅａ￣ｔｕｒｅｏｆｃａｎｃｅｒ.Ｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｉｔｉｓｏｆｔｅｎａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｓｕｇａｒｓꎬｌｉｐｉｄｓａｎｄａｍｉｎｏａｃｉｄｓ.Ｍａｎｙｔｕｍｏｒｓｕｓｅｔｈｅｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｎｕｔｒｉｅｎｔｓｔｏｔｈｅｉｒａｄｖａｎｔａｇｅａｎｄｔｈｕｓｇｅｔａｗａｙｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ.Ｐｒｅｖｉｏｕｓｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｈａｓｇｒａｄｕａｌｌｙｂｅｅｎｐａｉｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ.Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓꎬａｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｎｕｔｒｉｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆａｌｌｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙꎬｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｒｅａｌｓｏｉｎｅｘｔｒｉｃａｂｌｙｌｉｎｋｅｄｔｏｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｅｖｅｒａｌｔｙｐｅｓｏｆａｍｉｎｏａｃｉｄｓｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｍｉｎｏａｃｉｄꎻＭｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻＴｕｍｏｒ㊀㊀自 Ｗａｒｂｕｒｇ效应 被提出后[１]ꎬ肿瘤代谢研究的加速持续改变着研究者对肿瘤学的理解和认知ꎬ多个最新的研究揭示了氨基酸在肿瘤代谢中的重要作用ꎮ氨基酸具有氧化还原平衡㊁能量调节㊁生物合成支持和维持内稳态的基本功能ꎬ其广泛的功能使得氨基酸代谢在肿瘤研究中倍受欢迎ꎮ在肿瘤发展过程中ꎬ由于其异常增殖ꎬ肿瘤细胞需要大量营养物质来维持生长所需ꎬ同时还需要逃避来自宿主免疫系统的监视和攻击ꎬ这些过程肿瘤细胞都是以独特的代谢方式实现的ꎮＴ细胞与肿瘤细胞经历相似的代谢重编程ꎬ激活的Ｔ细胞同样依赖于持续的营养供应ꎬ以确保其正确分化和正常功能维持[２]ꎮ本综述主要讨论了氨基酸代谢在肿瘤微环境中的重要性及对肿瘤免疫的影响ꎬ并论述其未来成为肿瘤免疫治疗方向的潜力ꎮ１㊀肿瘤微环境中的精氨酸代谢和色氨酸代谢１.１㊀精氨酸代谢与抗肿瘤免疫㊀精氨酸(ａｒｇｉｎｉｎｅꎬＡｒｇ)具有重要的营养和生理意义ꎬ是蛋白质/尿素/肌酸/谷氨酸/一氧化氮和胍丁胺等信号分子的重要前体物质ꎮ精氨琥珀酸合成酶１(ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＡＳＳ１)和精氨琥珀酸裂解酶(ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅꎬＡＳＬ)将瓜氨酸催化合成精氨酸ꎬ精氨酸由精氨酸酶１(ａｒｇｉｎａｓｅꎬＡＲＧ１)分解为鸟氨酸和尿素ꎬ鸟氨酸通过精氨酸酶(ａｒｇｉｎａｓｅꎬＡＲＧ)和鸟氨酸转氨甲酰酶(ｏｒｎｉｔｈｉｎｅｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅꎬＯＴＣ)转化为瓜氨酸ꎬ并使其能在线粒体中再循环ꎮ精氨酸虽然是一种非必需氨基酸ꎬ但在特定生理条件或疾病状态下非常重要[３]ꎮ精氨酸缺乏导致Ｔ细胞的蛋白质生物合成介导的细胞耗尽ꎬ从而导致Ｔ细胞失去其抗肿瘤活性[４]ꎮ精氨酸激活基因表达程序ꎬ增强Ｔ细胞的生物能量ꎬ导致像Ｔ细胞状态的中央记忆和提高抗肿瘤活性[５]ꎮ许多肿瘤生长依赖外源性精氨酸ꎬ因为它们缺乏ＡＳＳ１表达[６]ꎮＫｏｂａｙａｓｈｉ等[７]发现骨肉瘤患者ＡＳＳ１缺乏会导致肿瘤肺转移ꎬ通常与侵袭性表型有关ꎬ患者预后较差ꎮ这种ＡＳＳ１缺乏导致肿瘤侵袭性变强的现象ꎬ可以通过肿瘤需要更有效地利用肿瘤微环境中的外源性精氨酸来解释ꎮ哺乳动物中ＡＲＧ包括ＡＲＧ１和ＡＲＧ２两种ꎬ在许多肿瘤中ꎬ例如乳腺癌ꎬ胃癌ꎬ前列腺癌ꎬ神经母细胞瘤ꎬ肿瘤微环境中的整体ＡＲＧ活性增强[８]ꎮＡＲＧ１活性增强会导致肿瘤相关髓细胞(ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓꎬＴＡＭＣｓ)的扩增ꎬＴＡＭＣｓ因响应肿瘤衍生物因子和代谢物ꎬ包括白介素４(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ－４)㊁ＩＬ－１３㊁ＩＬ－６㊁巨噬细胞集落刺激因子(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＭ－ＣＳＦ)㊁粒细胞巨噬细胞刺激因子(ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＧＭ－ＣＳＦ)㊁转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａꎬＴＧＦ－β)㊁乳酸和环状单磷酸腺苷等ꎬ以及低氧诱导因子１α(ＨＩＦ－１α)相关的分子通路ꎬ从而反馈性上调ＡＲＧ１[９]ꎮＡＲＧ１水解精氨酸得到的产物为肿瘤细胞提供了多胺合成前体ꎬ促进肿瘤生长并降低了免疫细胞对精氨酸的利用率[１０]ꎮＴＡＭＣｓ还会触发一氧化氮合酶(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＮＯＳ)将精氨酸氧化生成ＮＯꎬＮＯ可以抑制主要组织相容性复合体－Ⅱ(ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘⅡꎬＭＨＣ－Ⅱ)表达ꎬ从而抑制Ｔ细胞的增殖ꎬ并促进Ｔ细胞凋亡ꎬ抑制Ｔ细胞功能[１１]ꎮ因肿瘤微环境中高水平的ＡＲＧ１导致的低浓度精氨酸还会促进ＮＯＳ解偶联并产生超氧阴离子(Ｏ２－)ꎬＮＯ与Ｏ２－在病理条件下会结合并产生各种活性氮(ｒｅ￣ａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)ꎬ它会破坏微环境中Ｔ细胞活性[１２]ꎮ综上所述ꎬＴＡＭＣｓ在肿瘤微环境中能够靶向精氨酸代谢ꎬ帮助肿瘤逃避免疫攻击ꎬ从而抑制抗肿瘤免疫反应ꎮ虽然针对精氨酸代谢的免疫治疗在仍处于起步阶段ꎬ体外和体内的精氨酸代谢研究使得精氨酸剥夺疗法发展迅速ꎮ目前靶向精氨酸代谢的药物有ＡＤＩ－ＰＥＧ２０[１３]ꎬ和人精氨酸酶(ｒｈＡｒｇ１－ＰＥＧ)ꎬ前者已在肿瘤治疗中展现出了治疗潜力[１４]ꎮ１.２㊀肿瘤微环境中的色氨酸㊀色氨酸(ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎꎬＴｒｐ)是另一种与免疫耐受调节和抗肿瘤免疫反应有关的氨基酸ꎮ它的分解代谢包括两步ꎮ吲哚胺２ꎬ３－双加氧酶－１(ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１ꎬＩＤＯ１)和色氨酸２ꎬ３－双加氧酶(ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅꎬＴＤＯ)催化Ｌ－色氨酸分解代谢的第一步ꎬ沿着犬尿氨酸途径ꎬ产生一系列分子ꎬ统称为犬尿氨酸(ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅꎬＫｙｎｓ)ꎮ已有研究表明ꎬＩＤＯ在多种肿瘤中过表达[１５－１６]ꎮＩＤＯ包括ＩＤＯ１和ＩＤＯ２两种亚型ꎬＩＤＯ２近年才被克隆出来[１７]ꎮ所以一直以来针对ＩＤＯ１的研究更为广泛ꎮＩＤＯ由免疫细胞和肿瘤细胞共同表达ꎮ正常情况下ꎬ由于色氨酸易穿过质膜ꎬ表达ＩＤＯ的树突细胞(ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌꎬＤＣ)会消耗胞外色氨酸ꎬ限制色氨酸对周边Ｔ细胞的供应ꎬ从而阻碍Ｔ细胞的活化及增殖[１０]ꎬ这在自身免疫和抗炎反应中发挥重要作用ꎻ有研究报道ＩＤＯ＋的ＤＣｓ可以抑制同种异体抑制排斥反应ꎬ延长小肠移植小鼠的存活时间[１８]ꎮＩＤＯ抑制剂处理的ＡｐｏＥ－/－小鼠血管炎症增强[１９]ꎮ而在肿瘤微环境中ꎬＩＤＯ限制了Ｔ细胞对肿瘤细胞的响应ꎬＵｙｔｔｅｎｈｏｖｅ等[２０]通过小鼠肥大瘤细胞Ｐ８１５模型证明ꎬ注射ＩＤＯ阴性Ｐ８１５细胞的小鼠多数不会发生肿瘤ꎬＩＤＯ阳性Ｐ８１５组的小鼠则发展出肿瘤并最终死亡ꎮ子宫内膜癌组织免疫组织化学染色结果也表明ꎬ高ＩＤＯ水平与低水平ＣＤ３＋㊁ＣＤ８＋和ＣＤ５７＋免疫细胞存在显著相关性ꎮ这些都表明ꎬ肿瘤微环境中的效应Ｔ细胞比肿瘤细胞更易受到ＩＤＯ的影响[１０]ꎮ在肿瘤微环境中ꎬ由ＩＤＯ导致的低浓度色氨酸具有抑制ｍＴＯＲ(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ)激酶途径和激活ＧＣＮ２(ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｔｒｏｌｎｏｎｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ２)激酶途径的双重作用[２１]ꎮＧＣＮ２会影响ＩＤＯ＋细胞和其邻近Ｔ细胞的基因表达[２２－２３]ꎮ色氨酸剥夺还会下调Ｔ细胞受体复合物ζ链和ｃ－Ｍｙｃ的表达水平ꎬ从而抑制Ｔ细胞的增殖[２４]ꎮ除了这种直接的Ｔ细胞抑制方式ꎬＩＤＯ还可以通过激活调节性Ｔ细胞(ＴｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌꎬＴｒｅｇ)产生有效的间接免疫抑制ꎮ暴露于ＩＤＯ的幼稚型ＣＤ４＋Ｔ细胞倾向于成为Ｆｏｘｐ３＋诱导的Ｔｒｅｇｓ[２５]ꎮＩＤＯ还可以直接激活成熟的㊁预先存在的Ｔｒｅｇｓꎬ显著增强抑制功能[２６]ꎮＩＤＯ和ＴＤＯ产生的Ｋｙｎｓ是芳烃受体(ａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒꎬＡｈＲ)的内源性激动剂ꎬＡｈＲ是Ｔ细胞和ＤＣｓ中一种配体激活的转录因子ꎮＫｙｎｓ诱导的ＡｈＲ激活促进效应Ｔ淋巴细胞转化为Ｔｒｅｇｓꎬ并上调ＤＣｓ中ＩＤＯ１的表达ꎬ从而进一步增强免疫调节作用并阻断抗肿瘤免疫[２７]ꎮ目前ꎬＩＤＯ抑制剂已广泛应用于临床前和临床试验ꎮ目前靶向色氨酸的药物包括:ＩＤＯ抑制剂Ｄ１－甲基－色氨酸(Ｄ－１－ｍｅｔｈｙｌ－ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎꎬＤ－１ＭＴ)和ＴＤＯ抑制剂(Ｅ)－６－氟－３[２－(１Ｈ－四唑－５－基)乙烯基]－１Ｈ－吲哚(ＬＭ１０)ꎮ此外还有联合用药靶向ＩＤＯ的治疗方法[２８]ꎮ１.３㊀ＴＧＦ－β㊁精氨酸与色氨酸 免疫抑制三联体㊀如前所述ꎬＩＤＯ由ＤＣｓ和肿瘤细胞共表达ꎮ在人体中ꎬＡＲＧ１主要表达于肝脏㊁红细胞和中性粒细胞三级颗粒中ꎬ其在细胞外释放后具有酶活性[２９]ꎮ在小鼠中ꎬＡＲＧ１也存在于其他免疫细胞中ꎬ如小鼠巨噬细胞和ＤＣｓ[３０]ꎮ尽管ＡＲＧ１和ＩＤＯ１在髓细胞中的主要诱导物不同ꎬ分别是ＩＬ－４和ＩＦＮ－γꎬ此外ＴＧＦ－β也可以影响二者的活性ꎮＴＧＦ－β在ＤＣｓ中同时诱导ＡＲＧ１和ＩＤＯ１ꎬ而ＡＲＧ１上调速度比ＩＤＯ１快ꎮＡＲＧ１的代谢产物Ｌ－鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶(ｏｒｎｉｔｈｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅꎬＯＤＣ)产生多胺的底物ꎬ多胺在肿瘤中可通过激活ＭＡＰＫ和Ｓｒｃ激酶促进酶的磷酸化和下游信号转导来促进肿瘤细胞增殖ꎮ故ＡＲＧ１升高导致的Ｌ－鸟氨酸水平升高有利于ＩＤＯ磷酸化及长期的免疫调节信号的激活[８]ꎮ由此可见ＴＧＦ－β与ＡＲＧ１和ＩＤＯ１建立的免疫抑制网络在肿瘤免疫方面非常重要ꎬ同时抑制ＡＲＧ１和ＩＤＯ１活性或ＴＧＦ－β信号传导可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点ꎮ２ 谷氨酰胺代谢与肿瘤的免疫逃逸谷氨酰胺(ｇｌｕｔａｍｉｎｅꎬＧｌｎ)是肿瘤细胞消耗最多的氨基酸[３１]ꎮ谷氨酰胺是一种非必需氨基酸ꎬ但增殖细胞对谷氨酰胺具有成瘾性ꎬ这表明谷氨酰胺是增殖细胞的条件必需氨基酸ꎮ谷氨酰胺可以用于核苷酸和脂质生物合成ꎬ也可以用于合成谷氨酸ꎬ谷氨酸可以转化为α－酮戊二酸的中间代谢物ꎬ将谷胱甘肽还原为还原形式ꎬ抑制氧化应激ꎬ并维持线粒体膜完整性ꎬ从而有助于增殖细胞的存活ꎮ有研究表明谷氨酰胺分解代谢在肿瘤细胞中是增加的[３２]ꎮＦｕ等[３３]评估了细胞外谷氨酰胺耗竭对免疫微环境的影响ꎮ高谷氨酰胺水平肿瘤的ＣＤ８＋Ｔ细胞中的干扰素γ(ｉｎｔｅｒ￣ｆｅｒｏｎ－γꎬＩＦＮγ)㊁人颗粒酶Ｂ(ｈｕｍａｎｇｒａｎｚｙｍｅＢꎬＧＺＭＢ)㊁穿孔蛋白(ｐｅｒｆｏｒｉｎꎬＰＲＦ１)表达较低ꎮ使用敲低膜定位的谷氨酰胺转运蛋白溶质载体家族１成员５(ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒ５ꎬＳＬＣ１Ａ５)或者谷氨酰胺转化为谷氨酰胺的限速酶谷氨酰胺酶(ｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅꎬＧＬＳ)的肾癌细胞建立小鼠肾癌模型ꎬ发现肿瘤细胞内谷氨酰胺ꎬ谷氨酸和α－酮戊二酸的浓度降低ꎬ表明肿瘤细胞中的谷氨酰胺分解减少ꎮ同时ꎬＳＬＣ１Ａ５和ＧＬＳ的敲低都增强了肿瘤浸润性ＣＤ８＋Ｔ细胞的增殖能力和细胞毒性ꎻ这些结果证实肿瘤细胞固有的谷氨酰胺代谢抑制了肿瘤微环境中的细胞毒性Ｔ细胞反应ꎮ而产生这种细胞毒性抑制的机制是高谷氨酰胺代谢的肿瘤细胞具有更高水平的ＴｒｅｇꎬＧＬＳ和ＳＬＣ１Ａ５的下调使谷氨酰胺减少ꎬ导致Ｔｒｅｇ增殖减少及活性下降ꎮＴ淋巴细胞需要中性氨基酸转运蛋白２(ｓｏｄｉｕｍ－ｃｏｕｐｌｅｄｎｅｕｔｒａｌａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ꎬＳＮＡＴ２)摄取谷氨酰胺ꎬＳＮＡＴ２缺乏则Ｔ淋巴细胞无法分化为辅助性Ｔ淋巴细胞１(Ｔｈｅｌｐｅｒ１ꎬＴｈ１)和辅助性Ｔ淋巴细胞１７(Ｔｈｅｌｐｅｒ１７ꎬＴｈ１７)[３４]ꎮ当缺乏谷氨酰胺时ꎬ有利于Ｔ淋巴细胞向Ｔｈ１细胞分化的微环境不能使ＣＤ４＋Ｔ分化为Ｔｈ１细胞ꎬ而是分化为Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ细胞ꎮ加入α－酮戊二酸或使用特异性转录因子Ｔ－ｂｅｔ进行诱导ꎬ则可逆转这一现象[３５]ꎮ６－重氮５－氧代－１－正亮氨酸(６－ｄｉａｚｏ－５－ｏｘｏ－ｌ－ｎｏｒ￣ｌｅｕｃｉｎｅꎬＤＯＮ)是一种谷氨酰胺拮抗剂ꎬ能够全面抑制谷氨酰胺代谢ꎬ之前已在多种肿瘤类型中开展临床试验评估其有效性ꎬ但由于其严重的药物毒性而被放弃[３６]ꎮＲｏｂｅｒｔ等[３７]设计了一系列包括ＪＨＵ０８３在内ＤＯＮ的前药小分子来探究肿瘤中谷氨酰胺代谢是否可以成为免疫检查点ꎮ通过１３Ｃ－葡萄糖示踪技术ꎬ他们发现阻断谷氨酰胺代谢后葡萄糖代谢受到抑制ꎬ同时可以改善肿瘤微环境缺氧的状况ꎮ这表明阻断谷氨酰胺代谢可以严重破坏肿瘤细胞的整体代谢ꎬ并对肿瘤微环境内的营养环境产生显著影响ꎮ在采用过继性Ｔ细胞疗法(ａｄｏｐｔｉｖｅＴ－ｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙꎬＡＣＴ)之前使用ＪＨＵ０８３对Ｂ１６黑色素瘤(Ｂ１６ＯＶＡ)小鼠进行代谢治疗ꎬ处理过的小鼠显示出肿瘤控制和存活率的改善ꎬ这表明谷氨酰胺阻断可以调节肿瘤微环境以增强Ｔ细胞疗法的疗效ꎮ对小鼠肿瘤浸润淋巴细胞(ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓꎬＴＩＬｓ)进行检测后发现ꎬ在ＪＨＵ０８３处理的小鼠中ＣＤ８＋ＴＩＬｓ对肿瘤内细胞死亡的敏感性较低ꎬ之前有研究猜想ꎬＣＤ８＋Ｔ细胞功能障碍和肿瘤免疫逃逸的机制是肿瘤微环境中肿瘤特异性Ｔ细胞的凋亡[３８]ꎬ上述结果与此猜想一致ꎮ以上研究结果表明阻断谷氨酰胺可以诱导不同的代谢程序从而改善肿瘤的免疫逃逸ꎬ谷氨酰胺代谢是肿瘤免疫治疗的一个潜在靶点ꎮ３ 新兴氨基酸代谢与肿瘤免疫的研究３.１㊀半胱氨酸 Ｔ细胞增殖的必需氨基酸㊀哺乳动物细胞可以合成蛋白质需要半胱氨酸(ｃｙｓｔｅｉｎｅꎬＣｙｓ)ꎬ大多数细胞可通过半胱氨酸酶将胞内蛋氨酸转化为半胱氨酸ꎬ或者通过半胱氨酸转运体Ｘｃ－将胞外的胱氨酸运输进细胞ꎬ再将胱氨酸还原为半胱氨酸ꎮ由于Ｔ细胞缺乏半胱氨酸酶ꎬ其Ｘｃ－转运体缺乏ＸＣＴ链ꎬＴ细胞只能依赖于其他细胞产生的半胱氨酸ꎮ半胱氨酸由巨噬细胞和ＤＣｓ等抗原递呈细胞(ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓꎬＡＰＣｓ)ＡＰＣｓ提供ꎬ由Ｔ细胞的质膜ＡＳＣ中性氨基酸转运体运输至胞内ꎬ并参与Ｔ细胞完成抗原递呈和活化的过程ꎮ有研究表明ꎬ由于ＭＤＳＣｓ表达Ｘｃ－转运体ꎬ但不表达ＡＳＣ中性氨基酸转运体ꎬ因此它们能够从环境中获得胱氨酸ꎬ但不能输出半胱氨酸ꎬ通过限制细胞外半胱氨酸ꎬ肿瘤特异性Ｔ细胞不被激活ꎬ因此抗肿瘤免疫被抑制[３９－４０]ꎮ然而仍需更多研究进一步阐明胱氨酸缺乏在免疫抑制中的作用ꎮ３.２㊀苯丙氨酸代谢引起的免疫抑制㊀苯丙氨酸(ｐｈｅｎｙｌａｌａ￣ｎｉｎｅꎬＰｈｅ)代谢也可参与免疫应答ꎮ白细胞介素４诱导基因１(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｆｏｕｒｉｎｄｕｃｅｄｇｅｎｅ１ꎬＩＬ－４Ｉ１)最早是在小鼠中发现的ꎬ后期在人类Ｂ细胞中也被鉴定出来ꎮ它是一种分泌型ｌ－苯丙氨酸氧化酶ꎬ通过苯丙氨酸的氧化脱氨作用产生过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)和苯丙酮酸ꎮ目前ꎬＢ细胞中唯一已知可诱导ＩＬ－４Ｉ１的细胞因子是ＩＬ－４ꎻＩＬ－４通过刺激ＩＬ－４/ＩＬ－１３受体进而使转录因子ＳＴＡＴ６磷酸化而发挥作用[４１]ꎮ人㊁小鼠ＩＬ－４Ｉ１可通过ＡＰＣｓ和小鼠ＭＤＳＣｓ表达ꎬＩＬ－４Ｉ１在各种类型肿瘤中的巨噬细胞中都能被检测到[４２]ꎮ有研究表明ꎬＩＬ－４Ｉ１在肿瘤诱导的小鼠ＭＤＳＣｓ中的ｍＲＮＡ表达增加ꎬ表明ＩＬ－４Ｉ１可能参与选择性激活异源髓细胞对Ｔ细胞活化的负反馈调节过程[４１]ꎮＢｏｕｌｌａｎｄ等[４３]还提出ＩＬ－４Ｉ１可通过Ｈ２Ｏ２的产生ꎬ抑制ＣＤ３ζ链的表达和Ｔ细胞的增殖ꎬ从而作为免疫调节因子ꎮ这些研究表明ꎬＩＬ－４Ｉ１和苯丙氨酸代谢可能是ＭＤＳＣｓ的重要抑制机制ꎮ３.３㊀亮氨酸通过ｍＴＯＲ通路对肿瘤免疫的影响㊀支链氨基酸(ｂｒａｎｃｈｅｄｃｈａｉｎａｍｉｎｏａｃｉｄꎬＢＣＡＡ)包括亮氨酸(ｌｅｕｃｉｎｅꎬＬｅｕ)ꎬ异亮氨酸和缬氨酸ꎬ约占健康个体必需氨基酸的４０％ꎮ其中ꎬ亮氨酸不仅是生物合成必需的组分之一ꎬ还是调节ｍＴＯＲ途径的信号[４４]ꎬ是公认的ｍＴＯＲ信号激活剂[４５]ꎮｍＴＯＲ通路在许多类型的肿瘤中均被上调ꎬ并且以ｍＴＯＲ为靶点的肿瘤治疗已成为临床研究的一部分[４６]ꎮ免疫细胞对ｍＴＯＲ的调节特别敏感ꎬ因为ｍＴＯＲ途径会影响免疫细胞的分化和功能ꎬ在没有ｍＴＯＲ信号的情况下ꎬＣＤ４＋Ｔ细胞则无法分化为效应细胞ꎮ抑制Ｔ细胞中的ｍＴＯＲ通路会促进Ｔ细胞耐受ꎬ而维持耐受的机制之一是当亮氨酸抑制剂存在ꎬＴ细胞无法上调ｍＴＯＲ活性[４７]ꎮ由此可见ꎬ亮氨酸作为一种重要的调节信号ꎬ通过ｍＴＯＲ通路对免疫细胞的增殖和活化都产生着一定的影响ꎬ但ｍＴＯＲ信号通路与肿瘤微环境中亮氨酸代谢的直接联系仍需进一步探索ꎮ４ 结语近年来的研究已经证明了氨基酸在肿瘤代谢中的重要作用ꎬ氨基酸为肿瘤细胞提供营养并参与肿瘤免疫调控ꎬ但靶向氨基酸的抗肿瘤药物研发仍面临诸多挑战ꎮ首先由于氨基酸代谢的灵活性㊁复杂性以及肿瘤研究模型的局限性ꎬ离体和在体模型之间转换时ꎬ代谢表型会发生改变ꎮ其次ꎬ肿瘤细胞和免疫细胞对氨基酸及氨基酸代谢酶有着相似需求ꎬ并经常在微环境中竞争相同的氨基酸ꎬ所以需要明确肿瘤细胞特有的代谢通路而尽可能减少对机体的毒性反应ꎮ另外ꎬ氨基酸代谢表型会因为肿瘤类型的不同而存在差异ꎮ目前ꎬ体外针对氨基酸代谢的靶向小分子抑制剂研究已经取得了很大的进展[１０]ꎬ但在体内实现肿瘤干预仍面临诸多问题ꎬ因此ꎬ必须谨慎地探索肿瘤微环境中的治疗性干预措施ꎬ以消除对抗肿瘤免疫力的潜在负面影响ꎮ由于大多数代谢抑制剂无法作为单一有效的治疗药物ꎬ因此联合治疗可能是较为合理的策略ꎬ如ＰＤ－１免疫检查点抑制剂派姆单抗(ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ)与ＩＤＯ１抑制剂联用[４８]ꎮ相信对氨基酸代谢与肿瘤免疫机制了解的深入ꎬ可以为调节肿瘤微环境ꎬ增强抗肿瘤免疫反应提供新的思路ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＲＢＵＲＧＯꎬＷＩＮＤＦꎬＮＥＧＥＬＥＩＮＥ.Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙ[Ｊ].ＪＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌꎬ１９２７ꎬ８(６):５１９－５３０.[２]ＦＯＸＣＪꎬＨＡＭＭＥＲＭＡＮＰＳꎬＴＨＯＭＰＳＯＮＣＢ.Ｆｕｅｌｆｅｅｄｓｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎ:ｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｔｈｅＴ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２００５ꎬ５(１１):８４４－８５２.[３]ＧＲＯＨＭＡＮＮＵꎬＢＲＯＮＴＥＶ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ２３６(１):２４３－２６４. [４]ＦＬＥＴＣＨＥＲＭꎬＲＡＭＩＲＥＺＭＥꎬＳＩＥＲＲＡＲＡꎬｅｔａｌ.ｌ－ＡｒｇｉｎｉｎｅＤｅｐｌｅ￣ｔｉｏｎＢｌｕｎｔｓＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴ－ｃｅｌｌＲｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙＩｎｄｕｃｉｎｇＭｙｅｌｏｉｄ－ＤｅｒｉｖｅｄＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１５ꎬ７５(２):２７５－２８３. [５]ＧＥＩＧＥＲＲꎬＲＩＥＣＫＭＡＮＮＪＣꎬＷＯＬＦＴꎬｅｔａｌ.Ｌ－ＡｒｇｉｎｉｎｅＭｏｄｕ￣ｌａｔｅｓＴＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＥｎｈａｎｃｅｓＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＡｎｔｉ－ｔｕｍｏｒＡｃ￣ｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１６ꎬ１６７(３):８２９－８４２.[６]ＧＡＲＣＩＡ－ＢＥＲＭＵＤＥＺＪꎬＷＩＬＬＩＡＭＳＲＴꎬＧＵＡＲＥＣＵＣＯＲꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｎｕｔｒｉｅｎｔｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２０(３３):６７－８２.[７]ＫＯＢＡＹＡＳＨＩＥꎬＭＡＳＵＤＡＭꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｄｕｃｅｄＡｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅＳｙｎｔｈｅｔａｓｅＩｓａＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＢｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｔｈｅＤｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＰｕｌｍｏｎａｒｙＭｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＯｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１０ꎬ９(３):５３５－５４４.[８]ＭＯＮＤＡＮＥＬＬＩＧꎬＵＧＥＬＳꎬＧＲＯＨＭＡＮＮＵꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒｂｙｔｈｅａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓＡＲＧａｎｄＩＤＯ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７(３５):３０－３９.[９]ＵＧＥＬＳꎬＳＡＮＣＴＩＳＦＤꎬＭＡＮＤＲＵＺＺＡＴＯＳꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｅｌｏｉｄｄｅｖｉａｔｉｏｎ:Ｗｈｅｎｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｍｅｅｔｔｕｍｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ１２５(９):３３６５－３３７６.[１０]ＡＮＡＮＩＥＶＡＥ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ６(４):１８－２６.[１１]ＢＯＧＤＡＮＣ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｂｙＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１１(６７７):３７５－３９３.[１２]ＤＥＳＡＮＣＴＩＳＦꎬＳＡＮＤＲＩＳꎬＦＥＲＲＡＲＩＮＩＧꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｍｅｒｇｉｎｇＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｏｌｅｏｆＰｏｓｔ－ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｂｙＲｅａｃｔｉｖｅＮｉｔｒｏｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４(５):６９.[１３]ＳＩＮＧＨＰＫꎬＤＥＯＲＵＫＨＫＡＲＡＡꎬＶＥＮＫＡＴＥＳＵＬＵＢＰꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｌｏｉ￣ｔｉｎｇＡｒｇｉｎｉｎｅＡｕｘｏｔｒｏｐｈｙｗｉｔｈＰｅｇｙｌａｔｅｄＡｒｇｉｎｉｎｅＤｅｉｍｉｎａｓｅ(ＡＤＩ－ＰＥＧ２０)ｔｏＳｅｎｓｉｔｉｚｅＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒｔｏＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｖｉａＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ１８(１２):２３８１－２３９３.[１４]ＴＯＭＬＩＮＳＯＮＢＫꎬＴＨＯＭＳＯＮＪＡꎬＢＯＭＡＬＡＳＫＩＪＳꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＴｒｉａｌｏｆＡｒｇｉｎｉｎｅＤｅｐｒｉｖａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＡＤＩ－ＰＥＧ２０ＰｌｕｓＤｏ￣ｃｅｔａｘｅｌｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＭａｌｉｇｎａｎｔＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ２１(１１):２４８０－２４８６.[１５]ＷＡＮＧＸꎬＳＵＮＳꎬＤＯＮＧＱꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ１(ＩＤＯ１)Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍꎬ２０１９ꎬ１０(１０):１７４０－１７５４.[１６]ＰＡＮＤＡＳꎬＰＲＡＤＨＡＮＮꎬＣＨＡＴＴＥＲＪＥＥＳꎬｅｔａｌ.４ꎬ５－Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１ꎬ２ꎬ３－ｔｒｉａｚｏｌｅｓ:ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－Ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ１ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＴｃｅｌｌＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＭｉｔｉｇａｔｅｓＴｕｍｏｒＧｒｏｗｔｈ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９(１):１８４５５.[１７]ＹＥＺꎬＹＵＥＬꎬＳＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＩＤＯａｎｄＴＤＯｉｎＣａｎｃｅｒｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１０(１２):２７７１－２７８２.[１８]ＸＩＥＦＴꎬＣＡＯＪＳꎬＺＨＡＯＪꎬｅｔａｌ.ＩＤＯｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｓｕｐｐｒｅｓｓａｌｌｏｇｒａｆｔｒｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌｂｏｗｅｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅｂｙｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆＦｏｘｐ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ３３(２):６９－７７.[１９]ＰＯＬＹＺＯＳＫＡꎬＯＬＧＡＯꎬＭＡＲＴＩＮＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎｄｏｌｅａｍ￣ｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｓｖａｓｃｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＡｐｏｅ－/－ｍｉｃｅ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１５ꎬ１０６(２):２９５－３０２.[２０]ＵＹＴＴＥＮＨＯＶＥＣꎬＰＩＬＯＴＴＥＬꎬＴＨÉＡＴＥＩꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｔｕ￣ｍｏｒａｌｉｍｍｕｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｂａｓｅｄｏｎｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００３ꎬ９(１０):１２６９－１２７４.[２１]ＳＯＲＧＤＲＡＧＥＲＦꎬＮＡＵＤＥＰꎬＫＥＭＡＩＰꎬｅｔａｌ.ＴｒｙｐｔｏｐｈａｎＭｅｔａｂ￣ｏｌｉｓｍｉｎＩｎｆｌａｍｍａｇｉｎｇ:ＦｒｏｍＢｉｏｍａｒｋｅｒｔｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):２５６５.[２２]ＲＡＳＨＩＤＩＡꎬＭＩＳＫＡＪꎬＬＥＥ－ＣＨＡＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＧＣＮ２ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒꎬ２０２０ꎬ６９(１):８１－９４. [２３]ＨＡＬＡＢＹＭＪꎬＨＥＺＡＶＥＨＫꎬＬＡＭＯＲＴＥＳꎬｅｔａｌ.ＧＣＮ２ｄｒｉｖｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｎｄＭＤＳＣｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＳｃｉＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ４(４２):ｘ８１８９. [２４]ＥＬＥＦＴＨＥＲＩＡＤＩＳＴꎬＰＩＳＳＡＳＧꎬＡＮＴＯＮＩＡＤＩＧꎬｅｔａｌ.Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＴ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘζ－ｃｈａｉｎａｎｄｃ－ＭｙｃꎬａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｌｅｖｅｌｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎＴ－ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１６ꎬ１３(１):９２５－９３２.[２５]ＭＵＮＮＤＨ.ＢｌｏｃｋｉｎｇＩＤＯａｃｔｉｖｉｔｙｔｏｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉꎬ２０１２ꎬＥ４(２):７３４－７４５.[２６]ＭＵＮＮＤＨꎬＳＨＡＲＭＡＭＤꎬＪＯＨＮＳＯＮＴＳ.ＴｒｅｇＤｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＲｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ:ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ７８(１８):５１９１－５１９９.[２７]ＧＲＯＨＭＡＮＮＵꎬＰＵＣＣＥＴＴＩＰ.ＴｈｅＣｏｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆＩＤＯ１ａｎｄＡｈＲｉｎｔｈｅＥｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＴＣｅｌｌｓｉｎＭａｍｍａｌｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０１５(６):５８.[２８]ＡＮＡＮＩＥＶＡＥ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ６(４):２８１－２８９.[２９]ＩＮＧＥＲＳＯＬＬＳＡꎬＬＡＶＡＬＪꎬＦＯＲＲＥＳＴＯＡꎬｅｔａｌ.ＭａｔｕｒｅＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＡｉｒｗａｙＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓＳｕｐｐｒｅｓｓＴＣｅｌｌＦｕｎｃｔｉｏｎ:ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａＲｏｌｅｏｆＡｒｇｉｎａｓｅ１ｂｕｔＮｏｔＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ１[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１９４(１１):５５２０－５５２８.[３０]ＤＺＩＫＪＭ.ＥｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙＲｏｏｔｓｏｆＡｒｇｉｎａｓｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４(５):５４４.[３１]ＪＡＩＮＭꎬＮＩＬＳＳＯＮＲꎬＳＨＡＲＭＡＳꎬｅｔａｌ.ＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｒｏｆｉｌｉｎｇＩｄｅｎ￣ｔｉｆｉｅｓａＫｅｙＲｏｌｅｆｏｒＧｌｙｃｉｎｅｉｎＲａｐｉｄＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２ꎬ３３６(６０８４):１０４０－１０４４.[３２]ＣＨＯＩＹꎬＰＡＲＫＫ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＧｌｕｔａｍｉｎｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｉｏｍｏｌＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ２６(１):１９－２８.[３３]ＦＵＱꎬＸＵＬꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｄｅｒｉｖｅｄＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２３ＩｎｔｅｒｌｉｎｋｓＫｉｄｎｅｙＣａｎｃｅｒＧｌｕｔａｍｉｎｅＡｄｄｉｃ￣ｔｉｏｎｗｉｔｈＩｍｍｕｎｅＥｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＵｒｏｌꎬ２０１８ꎬ７５(５):７５２－７６３. [３４]ＮＡＫＡＹＡＭꎬＸＩＡＯＹꎬＺＨＯＵＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＴＣｅｌｌＲｅｓｐｏｎ￣ｓｅｓＲｅｌｙｏｎＡｍｉｎｏＡｃｉｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡＳＣＴ２ＦａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｆＧｌｕｔａ￣ｍｉｎｅＵｐｔａｋｅａｎｄｍＴＯＲＣ１ＫｉｎａｓｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１４ꎬ４０(５):６９２－７０５.[３５]ＫＬＹＳＺＤꎬＴＡＩＸꎬＲＯＢＥＲＴＰＡꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔα－ｋｅｔｏ￣ｇｌｕｔａｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎＴｈｅｌｐｅｒ１ｃｅｌｌａｎｄｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＳｉｇｎａｌꎬ２０１５ꎬ８(３９６):ａ９７.[３６]ＬＥＭＢＥＲＧＫＭꎬＶＯＲＮＯＶＪＪꎬＲＡＩＳＲꎬｅｔａｌ.ＷｅᶄｒｅＮｏｔ"ＤＯＮ"Ｙｅｔ:ＯｐｔｉｍａｌＤｏｓｉｎｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆ６－Ｄｉａｚｏ－５－ｏｘｏ－Ｌ－ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ.[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１７(９):１８２４－１８３２. [３７]ＬＥＯＮＥＲＤꎬＺＨＡＯＬꎬＥＮＧＬＥＲＴＪＭꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｅｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｄｕｃｅｓｄｉｖｅｒｇｅｎｔｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｇｒａｍｓｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｅ￣ｖａｓｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６６(６４６８):１０１３－１０２１.[３８]ＨＯＲＴＯＮＢＬꎬＷＩＬＬＩＡＭＳＪＢꎬＣＡＢＡＮＯＶＡꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌＣＤ８＋Ｔ－ＣｅｌｌＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｓａＭａｊｏｒＣｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＴＣｅｌｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＩｍｐｅｄｅｓＡｎｔｉ－ＴｕｍｏｒＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ６(１):１４－２４.[３９]ＧＲＯＴＨＣꎬＨＵＸꎬＷＥＢＥＲＲꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ(ＭＤＳＣｓ)ｄｕｒｉｎｇｔｕｍｏｕｒｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１２０(１):１６－２５.[４０]ＭＡＧＡＬＨＡＥＳＩꎬＹＯＧＥＶＯꎬＭＡＴＴＳＳＯＮＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＭｅｔａｂｏｌｉｃＰｒｏｆｉｌｅｏｆＴｕｍｏｒａｎｄＶｉｒａｌｌｙＩｎｆｅｃｔｅｄＣｅｌｌｓＳｈａｐｅｓＴｈｅｉｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔＣｏｕｎｔｅｒａｃｔｉｎｇＴＣｅｌｌＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):２３０９.[４１]ＹＡＮＧＢꎬＷＡＮＧＸꎬＲＥＮＸ.ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｌａｔｅｄｔｏＩｍｍｕｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｂｙＭＤＳＣｓ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ３１(３):１７７－１８３.[４２]ＭＯＬＩＮＩＥＲ－ＦＲＥＮＫＥＬＶꎬＰＲÉＶＯＳＴ－ＢＬＯＮＤＥＬＡꎬＣＡＳＴＥＬＬＡＮＯＦ.ＴｈｅＩＬ４Ｉ１Ｅｎｚｙｍｅ:ＡＮｅｗＰｌａｙｅｒｉｎｔｈｅＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(７):７５７.[４３]ＢＯＵＬＬＡＮＤＭＬꎬＭＡＲＱＵＥＴＪꎬＭＯＬＩＮＩＥＲ－ＦＲＥＮＫＥＬＶꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎＩＬ４Ｉ１ｉｓａｓｅｃｒｅｔｅｄＬ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｏｘｉｄａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄｂｙｍａｔｕｒｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｈａｔｉｎｈｉｂｉｔｓＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１１０(１):２２０－２２７.[４４]ＬＩＥＵＥＬꎬＮＧＵＹＥＮＴꎬＲＨＹＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ５２(１):１５－３０.[４５]ＪＥＷＥＬＬＪＬꎬＫＩＭＹＣꎬＲＵＳＳＥＬＬＲＣꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲＣ１ｂｙｌｅｕｃｉｎｅａｎｄｇｌｕｔａｍｉｎｅ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１５ꎬ３４７(６２１８):１９４－１９８.[４６]ＭＡＧＡＷＡＹＣꎬＫＩＭＥꎬＪＡＣＩＮＴＯＥ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｍＴＯＲａｎｄＭｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍｉｎＣａｎｃｅｒ:ＬｅｓｓｏｎｓａｎｄＩｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(１２):６０９５－６１０１.[４７]ＺＨＥＮＧＹꎬＤＥＬＧＯＦＦＥＧＭꎬＭＥＹＥＲＣＦꎬｅｔａｌ.ＡｎｅｒｇｉｃＴＣｅｌｌｓＡｒｅＭｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙＡｎｅｒｇｉｃ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００９ꎬ１８３(１０):６０９５－６１０１. [４８]ＬＡＢＡＤＩＥＢＷꎬＢＡＯＲꎬＬＵＫＥＪＪ.ＲｅｉｍａｇｉｎｉｎｇＩＤＯＰａｔｈｗａｙＩｎｈｉ￣ｂｉｔｉｏｎｉｎＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｖｉａＤｏｗｎｓｔｒｅａｍＦｏｃｕｓｏｎｔｈｅＴｒｙｐｔｏｐｈａｎ－Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ－ＡｒｙｌＨｙｄｒｏｃａｒｂｏｎＡｘｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ２５(５):１４６２－１４７１.«药学研究»关于抵制学术不端行为的声明捏造与篡改数据㊁抄袭剽窃㊁重复发表㊁虚假署名㊁一稿多投等学术不端行为不仅违反学术规范和道德ꎬ同时也有悖于国家相关法律法规ꎬ在学术界乃至社会造成恶劣影响ꎮ为加强科技道德规范ꎬ促进科研诚信ꎬ本刊编辑部严格遵守«中华人民共和国著作权法»等相关法律法规ꎬ坚决反对学术不端行为ꎮ编辑部将对所有来稿采用中国知网 科技期刊学术不端文献检测系统 进行检测来稿是否存在抄袭㊁一稿多投㊁伪造等学术不端行为ꎬ如来稿与已经刊发的文章雷同率在３０％以上ꎬ本刊即退稿ꎮ对最终认定为属于学术不端的论文ꎬ本刊会及时通知作者ꎬ在做出最终处理决定前ꎬ允许作者就此问题做出解释和申辩ꎻ如果该论文是已经正式刊出的ꎬ则以书面的形式通知论文作者ꎬ取消论文的录用资格ꎮ重复发表者ꎬ向相关期刊发通告函ꎬ责成撤稿ꎻ如给本刊造成声誉或是其他损失的ꎬ本刊将保留继续追索赔偿的权利ꎮ对情节严重的作者ꎬ就此事件向作者所在单位和该领域内的其他科技期刊进行通报ꎻ对严重抄袭剽窃㊁一稿多投的论文作者作为第一作者所撰写的论文ꎬ３年内本刊将一概不予录用ꎮ。
恶性肿瘤中氨基酸转运载体LAT1的研究进展
综述恶性肿瘤中氨基酸转运载体LAT1的研究进展罗文萍谭毅（重庆医科大学实验动物中心，重庆400016）[摘要]：氨基酸的摄取对于细胞的大多数功能如蛋白合成，代谢，细胞生长等是十分必要的。
L-型氨基酸转运载体1（LAT1）属于L-型氨基酸转运载体成员，具有广泛的分子底物，可转运多种类型氨基酸。
LAT1除了存在于骨髓，脑，胎盘等组织，还在多种恶性肿瘤中高表达。
目前国内关于LAT1与恶性肿瘤的研究尚属空白。
鉴于LAT1的研究在恶性肿瘤治疗及预后的重要意义，该文就近年来关于LAT1与肿瘤发生的分子机制，及在胶质瘤，肺癌等恶性肿瘤中的研究进展作一综述。
[关键词]：L-型氨基酸转运载体1（LAT1），哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），肿瘤[中图分类号]：R730.231 [文献标志码] AL-Type Amino Acid Transporter-1 in Malignant Tumor：A ReviewLuo Wenping, Tan Yi(Laboratory Animal Center, Chongqing Medical University Chongqing 400016 China)Abstract: It is essential for cell functions to take up amino acid, such as protein synthesis, metabolism, growth, and so on. L-Type Amino Acid Transporter-1 （LAT1）which is a member of L-Type Amino Acid Transporters can transport many kinds of amino acid because of extensive molecule substrate. LAT1 is highly expressed in cancer cells besides in normal tissues for example bone marrow, brain and placenta. Little research is reported of LAT1 in malignant tumor. Due to the significance of LAT1 in oncotherapy and prognosis, this paper reviews its tumorigenic molecule mechanism and its research progression in malignant tumors such as glioma, lung cancer, and so on.Keywords:L-type amino acid transporter-1; mammalian target of rapamycin; Neoplasm作者简介：罗文萍，女，重庆合川人，博士研究生主要从事胚胎着床方面的研究。
L-型氨基酸转运体1在肿瘤诊断和治疗中的研究进展
L-型氨基酸转运体1在肿瘤诊断和治疗中的研究进展董艳;武卫党;慈小燕;高晶;曾勇;伊秀林【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2015(43)12【摘要】L-amino acid transporter 1 ( LAT1) is a member of L-amino transporter family and an important heterodi⁃meric amino acid transporter that belongs to subfamily of SLC7. LAT1 mainly mediates trans-membrane transportation of those neutral amino acids that had cyclobenzene or long side chains with high molecular mass such as L-Leu, L-Met and L-Phe as well as some amino acid analogues such as melphalan, L-DOPA and thyroxine in a Na+and ATP-independent diffu⁃sion. As LAT1 was abnormally overexpressed in various transformed cell lines, it might be related with tumor stage and prog⁃nosis. It is not only a biomarker that specifically expressed in some tumor cells but also plays an important role in tumor diag⁃nosis and therapy. Here we demonstrate the structure of LAT1 and its mechanism in transport peculiarity. We also reviewed the development of LAT1 in tumor diagnosis and treatment.%L-型氨基酸转运体1（LAT1）是L-型氨基酸转运蛋白家族的一个成员，它是由两条多肽链通过二硫键形成的异二聚体，也是异二聚体氨基酸转运体SLC7亚家族的重要成员。
氨基酸及其转运体对肿瘤细胞和T细胞作用的研究进展
氨基酸及其转运体对肿瘤细胞和T细胞作用的研究进展张峥;秦立强【期刊名称】《肿瘤代谢与营养电子杂志》【年(卷),期】2022(9)3【摘要】代谢重编程是恶性肿瘤的标志,可抑制免疫细胞活性并促进肿瘤细胞进展,对肿瘤细胞和免疫细胞都具有重要意义。
氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢重编程重要环节之一。
一方面由于肿瘤细胞对于氨基酸的需求旺盛,肿瘤细胞上调氨基酸转运体表达加快对氨基酸的摄取,用于自身的快速生长;另一方面肿瘤细胞还可利用特殊的氨基酸代谢(如色氨酸代谢)代谢产物,促进免疫细胞表达免疫逃避相关蛋白(如程序性死亡蛋白-1)的表达,促进肿瘤细胞的免疫逃避。
而在T细胞的增殖、分化和免疫应答过程中也可上调氨基酸转运体的表达增加对氨基酸的摄取,增强T细胞的免疫功能的发挥。
通过对氨基酸及其转运体在肿瘤微环境和免疫应答调节中发挥的作用进行深入的了解,不仅有助于理解氨基酸代谢在肿瘤代谢重编程中的重要地位,而且还可为肿瘤患者的免疫增强策略提供依据。
故本文对氨基酸及其转运体在肿瘤细胞和T细胞中的作用进行综述。
【总页数】5页(P271-275)【作者】张峥;秦立强【作者单位】苏州大学附属儿童医院儿童健康管理中心;苏州大学医学部公共卫生学院【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.维甲酸对胃上皮不典型增生的逆转作用和对肿瘤细胞诱导凋亡的作用研究进展2.PDGF-D通过Notch1信号通路对肿瘤细胞上皮-间质转化调控作用的研究进展3.循环肿瘤细胞自我种植在恶性肿瘤进展中的作用及研究进展4.NVP-BEZ235调节肿瘤细胞DNA辐射损伤修复作用研究进展5.外泌体在肿瘤细胞与TAMs之间相互作用中“桥梁”和调控作用的研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
L型氨基酸转运蛋白1的表达对非霍奇金淋巴瘤临床病理特征和预后的影响
L型氨基酸转运蛋白1的表达对非霍奇金淋巴瘤临床病理特征和预后的影响赵志芳;郝秀君;杨艳敏;徐伟格;张云晓;原现华【期刊名称】《中国实验血液学杂志》【年(卷),期】2024(32)2【摘要】目的:检测非霍奇金淋巴瘤(NHL)组织中L型氨基酸转运蛋白1(LAT1)的表达,分析LAT1对患者临床病理特征和预后的影响。
方法:收集2017年1月至2019年4月在本院接受治疗的NHL患者92例,免疫组织化学检测NHL组织中LAT1的表达,比较不同病理特征(包括性别、Ann Arbor分期、结外浸润、Ki-67)患者组间LAT1的表达差异,单因素和多因素Cox回归分析影响患者死亡的危险因素,受试者工作曲线(ROC)检测NHL组织中LAT1阳性细胞百分比对患者死亡的预测价值,分析LAT1阳性细胞百分比对患者生存率的影响。
结果:LAT1在NHL组织中呈阳性表达,Ann Arbor分期III期和IV期组LAT1高表达率高于I期组,结外浸润组LAT1高表达率高于无结外浸润组,Ki-67阳性表达组LAT1高表达率高于阴性表达组,比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。
LAT1高表达组治疗3个疗程后的缓解率为70.7%,低于低表达组的91.2%,比较差异有统计学意义(P<0.05)。
Ann Arbor分期III期、IV期、结外浸润、Ki-67阳性表达和LAT1表达增加(即LAT1阳性细胞比例评分≥2)为患者死亡的危险因素。
LAT1阳性细胞百分比预测NHL死亡的截断值为45.6%,曲线下面积为0.905(95%CI:0.897-0.924)。
LAT1高水平组(LAT1阳性细胞百分比≥45.6%)3年生存率为50.00%,低于LAT1低水平组的78.26%(P<0.05)。
结论:LAT1在NHL组织中表达水平增加,影响患者的肿瘤分期和结外浸润,是患者死亡的危险因素。
【总页数】5页(P434-438)【作者】赵志芳;郝秀君;杨艳敏;徐伟格;张云晓;原现华【作者单位】邢台市医专第一附属医院血液科【正文语种】中文【中图分类】R733.1【相关文献】1.112例化疗有效的非霍奇金淋巴瘤的临床病理特征及预后分析2.原发性鼻腔非霍奇金淋巴瘤缺失型潜伏膜蛋白1表达及其与预后的关系3.儿童不同病理亚型非霍奇金淋巴瘤的临床特征及预后因素4.30例老年非霍奇金淋巴瘤的临床病理学特征、疗效及预后分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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２１ ０ ２年 １月第 １ ７卷 第 １ 期
Ｃ ｉｅｅＣ ｉ ｃｌＯ ｃｌｇ ， ｎ ０ ２ Ｖ １１ ， ｏ １ ｈｎ ｓ ｌ ｉａ ｎ ｏｏｙ Ｊ ．２ １ ， ｏ． ７ Ｎ ． ｎ ａ
・
８ ・ ５
氨 基 酸 转 运 载 体 Ｌ Ｔ 在 肿 瘤 中的研 究 进展 Ａ １
２ １ ０ 安徽 芜 湖 皖南 医学 院附属 弋矶 山医院 胃肠 三科 黄 士 隋 综述 ，史 良会 审校 ４０ １
中性 氨 基 酸 转 运 载 体 和 碱 性 氨 基 酸 转 运 载 体 。根 据 转 运 氨
中 图分 类 号 ： ７０ Ｒ ３ 文 献标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ：０９— ４ ０ ２ １ ） ｌ ０ ８ １０ ０６ （０ ２ ｏ 一 ０５—０ ４
Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ Ｌ－ｙ ｍ ｉ ｏ ａ ｉ ｒ ｎｓ ｏｒ ｅ － ｎ ｔ ｍ ｏ ｏ ｒ ｓ ｎ － ｐｅ ａ ｎ ｃ ｄ ｔ ａ ｐ ｔ ｒ－ ｉ ｕ ｔ １ ｒ
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【 ｙＷｏｄ 】 Ｌｔｐ ｍ ｎ ｃ ａｓｏｔｒ （ Ａ １ ； Ａ ｎ ｃｄｔ ｎｐｒ ｒ Ｔ ｍ ｒ Ｋｅ ｒｓ — ｅａ ｉｏａｉ ｔ ｎｐ ｒ Ｌ Ｔ ） ｍｉ ａｉ ａｓｏ ｅ； ｕ ｏ ｙ ｄｒ ｅ１ ｏ ｒ ｔ
氨基 酸是构成蛋 白质 的基本元件 ， 同时参 与细胞 内许多 重要 的代谢 途径 。氨基酸是小分子极性 物质 ， 不能 自由通过 细胞膜 ， 必须通过 细胞膜 上 相应 的氨基 酸转 运蛋 白相协 助。 在肿瘤 细胞 的增殖 、 移 、 袭过 程 中同样需 要大 量 的氨基 迁 侵
酸 提 供 营养 ， 氨 基 酸 转 运 蛋 白为 肿 瘤 细 胞 的 氨 基 酸 的 进 出 而 细胞提 供了载体通 道。氨基 酸转 运异 常将 导致严 重 的氨基
酸转运体系介导 。人体 内存在众多 的氨基酸转运 体系 ， 迄今 为止 ， 人们发现 的氨基 酸转运 载体 系统有 １ ５种 以上 。氨基 酸转运体 系有多种分 类方式 ， 据氨基 酸转运 载体底 物 （ 根 氨 基酸 ） 的性 质 ， 氨基酸转运载体可分为酸性氨基 酸转运 载体 、
【 摘
要】 氨基酸是构成蛋 白质 的基本元件 ， 同时参 与细胞 内许多 重要 的代谢途径 。氨基酸 的跨 膜运输依 赖氨基酸转
运载体 （ 氨基 酸跨 膜转运蛋 白） 的介导 。Ｌ型氨基酸转运载体 １ Ｌ Ｔ ） Ｌ型氨基酸转 运载体 中 的重要 成员 ， （Ａ １ 是 主要 负责转运
大的 、 支链 的 、 芳香族 的中性 氨基酸 ， 包括一些必需 氨基 酸 ， 如亮氨酸 。Ｌ Ｔ Ａ １在恶性 肿瘤 中呈过 表达 ， 可以促进肿 瘤细胞 的增 殖 、 袭和迁移。Ｌ Ｔ 在 医学 、 侵 Ａ１ 营养等生命科学领域有着重要 的研究 意义 。本 文就 Ｌ Ｔ 在肿瘤研究 中的进展作一综述 。 Ａ１ 【 关键 词 】 Ｌ型氨基 酸转运载体 １ Ｌ Ｔ ） 氨基酸转运载体 ； 肿瘤 （Ａ １；