环磷酰胺噻替哌卡莫司汀氟尿嘧啶巯嘌呤

抗 代 谢 药 物
嘧 啶 类 嘌 呤 类 叶 酸 类
同
步
测
试
• 案例学习 李某今年45岁，是一位小学老师，最近被确 诊为乳腺癌，经活组织检查，X线检查时可见肿块 是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议 先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在 进行系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗 呢？ 1．请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺的作用机 制和特点。 2．是单用一个药物还是两者同时应用？ 3．如果活组织检查的结果表明是雌激素依赖性地乳 腺癌，还可选用什么药物？
ห้องสมุดไป่ตู้
载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作 用。

应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高， 毒性低。
脂肪氮芥的作用原理
脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高 度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分 的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl

类型
烷化剂按化学结构可分为：
氮芥类
乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 其他类
氮芥类
基本结构与结构类型
R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
载体部分
脂 肪 氮 芥 芳 香 氮 芥 氨 基 酸 氮 芥
烷基化部分
甾 体 氮 芥 芥
杂 环 氮 芥
拓展提高
氮芥类药物的设计
甲酰溶肉瘤素
ClH2CH2C N ClH2CH2C CH2 CH COOH NHCHO
溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 甲酰溶肉瘤素是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍 生物。溶肉瘤素有α-氨基酸的结构，可直接与茚三酮盐酸液 共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生α氨基酸的结构后，再与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。
防止其漏至静脉外。
盐酸氮芥
鉴 别：本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热，
再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘
的黄色不褪。 作 用：本品是最早使用于临床的抗癌药，主要用于治 疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对
淋巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。
氮甲
Formylmerphalan
ClH2CH2C N ClH2CH2C
芳香氮芥的作用原理


芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子， 在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核 中心起烷化反应。 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决 于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。
CH2CH2Cl Ar N CH2CH2Cl
Cl
CH2CH2 Ar N CH2CH2Cl
CH2
CH COOH NHCHO
又名甲酰溶肉瘤素
性 状：本品白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于 乙醇。遇光易变成红色。
旋光性:本品分子中含有一个手性碳原子，左旋体的活性更
强，但药用品是消旋体。
氮甲
结构特点：本品是在对溶肉瘤素（美法伦）的结构改造中 得到的产物，是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基 甲酰化的衍生物，因为对氨基进行酰化是用来 降低氮芥类药物毒性的方法之一。 鉴 别：本品在碱性液中可水解，产生α-氨基酸的结构， 与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。
第十三章
抗 肿 瘤 药
知识目标：
了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性 了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点 了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物

学习目标
理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点 掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及 作用特点 掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作 用原理 掌握抗代谢药的类型
Y 快
CH2CH2Y Ar N CH2CH2Cl
慢
Cl
CH2CH2Y Ar N CH2CH2
Z
CH2CH2Y R N CH2CH2Z
典型药物
盐酸氮芥
Chlomethine Hydrochloride
H3C N CH2CH2Cl CH2CH2Cl HCl
化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。 性 状：本品为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶 于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀 性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并
作
用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低 于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。
课堂活动
根据溶肉瘤素（美法伦）的结构，分析如何使用化学 方法将溶肉瘤素与甲酰溶肉瘤素相区别。
溶肉瘤素
ClH2CH2C N ClH2CH2C CH2 CH NH2 COOH

氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载 体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药 物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高 选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为
第一节
烷
化
剂
烷化剂

烷化剂也称生物烷化剂

这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA）和 某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并 抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。
由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑 制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。
能力目标：

能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物
的结构特点
学习目标

能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫 司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式 能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决 该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题

本章结构图
抗 肿 瘤 药
烷 化 剂
氮 芥 类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类
快 Cl
CH2 RNH CH2 CH2CH2Cl
Y
R N
CH2CH2Y CH2CH2Cl δ
Cl 快
R
+ CH2CH2Y
N CH2
CH2
Z
CH2CH2Y R N CH2CH2Z
脂肪氮芥的烷化反应是双分子亲核取代反应（SN2），反 应速率与烷化剂和亲核中心的浓度有关，属强烷化剂，对肿 瘤细胞杀伤力大，但选择性低和毒性大。