2015药物性肝损伤诊治指南解读
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2015年《药物性肝损伤诊治指南》 解读
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心 宋修光
背景
的定义：
药物性肝损伤（ ，）是 指处方或非处方化学药、 生物制剂、传统中药 （）、天然药（）、保 健品（）、膳食补充剂 （）及其代谢产物乃至 辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （）
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家，发病率估计介于1/100 000～20/100 000
或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药（）、天然药（）、保健品（）和膳食补充剂（）
应用广泛， 宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素 药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（）等的基 因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（）的 特点
有基础肝病者更易发生的证据 有限。一旦发生，死亡风险更 高。糖尿病可能是某些药物引 起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合 用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合 分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。 （1B）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 的潜伏期、临床表型、病程和 结局
酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、 对乙酰氨基酚（）、抗结核药 物等引发的易感性
由于目前并无证据证明某一个因素是所有的主要风险，因此 ，指南未提出专门的推荐意见
肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性
●耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的 生化学证据
能引起不同类型的肝损伤
最高实测值（首次）/正肝血管损伤型 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（） 紫癜性肝病（） 巴德-基亚里综合征（) 特发性门静脉高压症（）的肝汇管区硬化和门
静脉栓塞 肝脏结节性再生性增生（）
检查
目前尚缺乏诊断的特异性生物标志物。临床常用血 清、、、及等指标来评估是否存在及的临床类型和严 重程度。
●适应性：是指治疗期间出现肝损伤生化学证 据，但继续用药后恢复正常
●易感性：是指药物治疗过程中甚至停药后出 现，且不能呈现适应性缓解
发病机制
发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同作用 的结果。
某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性，并可进一 步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
药物代谢酶和等的基因多态性与某些患者对特定药 物的肝毒性易感性增加相关。
基于病程分型
急性
慢性 发生6个月后，血清、、及仍持续异常，或存在门静
脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据
基于受损靶细胞分型
肝细胞损伤型 >3N或R值>=5
胆汁淤积型 >2N或R值<2
混合型 R值=2-5
肝血管损伤型
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消 退的内在决定因素。
外源性炎症既是的独立易感因素，也是进展的促进 因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答， 促使进展。
发病机制
除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适 应免疫参与特异质性的发病机制。目前多认为适应性免疫攻 击是发生的最后共同事件。
涉及的风险因素、诊断/ 鉴别诊断、再激发、治 疗等各方面
膳食补充剂（）引起的
慢性肝病（）中的问题
中华医学会肝脏病学分会首部临床诊治指南颁布
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
糖尿病、感染、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、 疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响宿主 对的易感性。 不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中 也可导致不同类型的肝损伤。
流行病学
引起的药物：已知全球有1100多种上市药 物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗 炎药（）、抗感染药物（含抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系 统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某 些生物制剂和 等。
临床分类
基于发病机制分型：固有型和特异质型（免疫特异质型 、遗 传特异质型 ）
固有型 （药物的直接肝毒性）：是指摄入体内的药物和/或 其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖 性， 通常可预测。
特异质型：药物基因组学相关的遗传多态性。发生机制涉及 药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的修复能力 等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相关。
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、乙酰基-对-苯醌 亚胺（）和对乙酰氨基酚（）-蛋白加合物对引起的肝 损伤具有特异性，其他如18、18、1、122及等多种 新的或潜在生物标志物对诊断和预后判断的价值尚不 确定。
影像检查不仅有助于排除其他肝病，结合用药史也直 接有助于肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病()等的诊断。
肝活检有助于进一步明确诊断和评估病损程度。
何时进行肝脏活检
临床和实验室检查仍不能确诊，尤其仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性或伴其他慢性肝病（）时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤
临床表现缺乏特异性：涉及几乎所有肝损伤类型
内质网应激反应（）是一种自稳性适应性反应，但持久且过 强的将促进肝损伤。
氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是 肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之 一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。
药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死 亡等。
应开展我国的前瞻性研究，建立患者的临床数据库和生物样 品库，为有关发病机制的深入研究提供有价值的素材和依据。
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心 宋修光
背景
的定义：
药物性肝损伤（ ，）是 指处方或非处方化学药、 生物制剂、传统中药 （）、天然药（）、保 健品（）、膳食补充剂 （）及其代谢产物乃至 辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （）
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家，发病率估计介于1/100 000～20/100 000
或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药（）、天然药（）、保健品（）和膳食补充剂（）
应用广泛， 宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素 药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（）等的基 因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（）的 特点
有基础肝病者更易发生的证据 有限。一旦发生，死亡风险更 高。糖尿病可能是某些药物引 起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合 用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合 分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。 （1B）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 的潜伏期、临床表型、病程和 结局
酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、 对乙酰氨基酚（）、抗结核药 物等引发的易感性
由于目前并无证据证明某一个因素是所有的主要风险，因此 ，指南未提出专门的推荐意见
肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性
●耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的 生化学证据
能引起不同类型的肝损伤
最高实测值（首次）/正肝血管损伤型 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（） 紫癜性肝病（） 巴德-基亚里综合征（) 特发性门静脉高压症（）的肝汇管区硬化和门
静脉栓塞 肝脏结节性再生性增生（）
检查
目前尚缺乏诊断的特异性生物标志物。临床常用血 清、、、及等指标来评估是否存在及的临床类型和严 重程度。
●适应性：是指治疗期间出现肝损伤生化学证 据，但继续用药后恢复正常
●易感性：是指药物治疗过程中甚至停药后出 现，且不能呈现适应性缓解
发病机制
发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同作用 的结果。
某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性，并可进一 步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
药物代谢酶和等的基因多态性与某些患者对特定药 物的肝毒性易感性增加相关。
基于病程分型
急性
慢性 发生6个月后，血清、、及仍持续异常，或存在门静
脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据
基于受损靶细胞分型
肝细胞损伤型 >3N或R值>=5
胆汁淤积型 >2N或R值<2
混合型 R值=2-5
肝血管损伤型
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消 退的内在决定因素。
外源性炎症既是的独立易感因素，也是进展的促进 因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答， 促使进展。
发病机制
除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适 应免疫参与特异质性的发病机制。目前多认为适应性免疫攻 击是发生的最后共同事件。
涉及的风险因素、诊断/ 鉴别诊断、再激发、治 疗等各方面
膳食补充剂（）引起的
慢性肝病（）中的问题
中华医学会肝脏病学分会首部临床诊治指南颁布
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
糖尿病、感染、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、 疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响宿主 对的易感性。 不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中 也可导致不同类型的肝损伤。
流行病学
引起的药物：已知全球有1100多种上市药 物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗 炎药（）、抗感染药物（含抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系 统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某 些生物制剂和 等。
临床分类
基于发病机制分型：固有型和特异质型（免疫特异质型 、遗 传特异质型 ）
固有型 （药物的直接肝毒性）：是指摄入体内的药物和/或 其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖 性， 通常可预测。
特异质型：药物基因组学相关的遗传多态性。发生机制涉及 药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的修复能力 等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相关。
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、乙酰基-对-苯醌 亚胺（）和对乙酰氨基酚（）-蛋白加合物对引起的肝 损伤具有特异性，其他如18、18、1、122及等多种 新的或潜在生物标志物对诊断和预后判断的价值尚不 确定。
影像检查不仅有助于排除其他肝病，结合用药史也直 接有助于肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病()等的诊断。
肝活检有助于进一步明确诊断和评估病损程度。
何时进行肝脏活检
临床和实验室检查仍不能确诊，尤其仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性或伴其他慢性肝病（）时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤
临床表现缺乏特异性：涉及几乎所有肝损伤类型
内质网应激反应（）是一种自稳性适应性反应，但持久且过 强的将促进肝损伤。
氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是 肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之 一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。
药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死 亡等。
应开展我国的前瞻性研究，建立患者的临床数据库和生物样 品库，为有关发病机制的深入研究提供有价值的素材和依据。