多发性内分泌腺瘤病

多发性内分泌腺瘤病
【定义及分型】多发性内分泌腺瘤病（MEN）
为一组遗传学性多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，累及2个或2个以上的内分泌腺体，肿瘤可为恶性或良性，可具有功能性或无功能性，可同时也可先后发生。

MEN分为： MEN 1及MEN 2 两种类型，MEN2又可分：MEN 2A和MEN 2B两个亚型。

【多发性内分泌腺瘤病1型、MEN 1】
MEN 1为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，在普通人群中患病率约为2～20/10万。

MEN 1患者中约10％其基因突变属新出现的，称为散发性。

MEN 1 主要累及以下腺体：
1、甲状旁腺功能亢进症：为MEN 1中最常见并最早出现的病变
与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早（20余岁），男女发病率相仿而非女多于男，在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致。

诊断依据同于一般散发性病例。

甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤患者症状及血胃泌素升高水平。

2、肠胰内分泌瘤：可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤：
●胃泌素瘤：常伴卓-艾综合征，约占MEN 1中肠胰瘤的50％～60％。

胃泌素瘤的特点:体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，常为恶性。

诊断依据为：同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别。

可作胰泌素（也叫促胰液素，作用抑制胃泌素释放和胃酸分泌）兴奋试验，胃泌素瘤患者血浆胃泌素升高。

定位诊断： MEN中胃泌素瘤体积小，定位诊断较困难，CT及MRI 可检出肝转移性病灶，但对胃泌素瘤往往难以确诊，进一步定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描。

●胰岛素瘤：发生率约占起源于胰岛肿瘤的20％，其余的为胰升糖素瘤、舒血管肠肽瘤及
无功能瘤。

MEN 1中胰岛素瘤亦常为多中心性，定位亦较困难，内镜超声检查、选择性滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素等有助于定位。

3、垂体瘤：发生率约为25％，多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴Cushing综合征。

MEN 1中垂体瘤甚少为恶性，其诊断、治疗同于散发性病例。

4、肾上腺腺瘤：包括分泌皮质醇的腺瘤，MEN 1中出现的Cushing综合征有3种可能性：①肾上腺腺瘤；
②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征。

以垂体瘤较多见。

5、其他：甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。

也可出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多发性面部血管纤维瘤，此类表现有助于对这些个体进行筛查，以明确携带MEN 1缺陷基因者。

6、MEN 1发病机制：MEN 1基因位于第11号染色体，11q13带，编码一含610个氨基酸的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”（menin）。

menin基因为抑瘤基因。

menin基因缺陷产生一截短并失去功能的menin。

7、MEN 1的治疗：甲状旁腺功能亢进症的治疗为切除3个甲状旁腺，另一个切除一半，留下半个甲状旁腺，也有主张作4个甲状旁腺全切除，将外表上最接近正常的一个腺体的一半移植于一侧习惯上非主要使用的前臂肌肉中。

手术治疗后甲旁亢持续存在或复发的频率皆明显高于散发性甲旁亢患者。

MEN 1中手术后甲旁亢持续存在发生率高的一个原因是由于甲状旁腺不止4个，或有异位的甲状旁腺组织；复发率高是由于剩余的甲状旁腺组织继续受到促进生长的刺激。

8、MEN l的筛查：对患MEN 1者的家族成员应作全面的病史采集及体检。

重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查。

此外催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。

menin基因突变检测由于过于复杂、昂贵，只有具备条件的研究室方可施行。

【多发性内分泌腺瘤病2型、MEN 2】
MEN 2为一常染色体显性遗传疾病。

其患病率约占普通人群的1～10/10万，携带有MEN 2缺陷基因，其疾病外显率高于80％。

MEN 2可分为两种独立的综合征：MEN2A，又称Sipple综合征，以及MEN 2B。

MEN 2A的临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症；MEN 2B则包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及一些身体异常表现，但甲状旁腺功能亢进症少见。

1、甲状腺髓样癌（MCT）
●为MEN 2中最常见并最早出现的病变，而且是决定病程进展的最重要因素。

●MCT的病理演变开始时为产生降钙素的甲状腺滤泡旁细胞增生，以后发展为癌，常为多中心性，
并集中于甲状腺的上1/3处，此与正常甲状腺内滤泡旁细胞的分布状况相符。

●MCT的扩散最初在甲状腺内，继而累及区域性淋巴结，至后期可转移至肝、肺、骨骼。

●MEN 2中MCT的生化诊断依据为五肽胃泌素或静脉滴注钙促使血浆降钙素明显升高。

●病理诊断于分化不良的甲状腺肿瘤可用免疫组化染色显示降钙素阳性结果。

细胞外淀粉样沉
积物可与抗降钙素的抗血清起反应也有助于诊断。

2、嗜铬细胞瘤：约见于携带MEN 2基因个体的50％，多位于肾上腺，常为双侧性，恶性者少见。

病理变化经过肾上腺髓质增生阶段，以后发展为肿瘤。

诊断方法同一般嗜铬细胞瘤病例。

3、甲状旁腺功能亢进症：系由甲状旁腺增生所致，约见于25％的MEN 2A患者，而于MEN 2B中较少见。

MEN 2中的甲旁亢对外科手术的疗效较好，不似MEN 1中者难治。

4、MEN 2B患者呈现一些不见于MEN 2A的临床表现，包括舌、唇、眼睑及胃肠道的黏膜神经瘤，类Marfan 综合征体态（胸廓凹陷、肢体细长等）。

5、MEN 2的发病机制：RET为一单链穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，在许多起源于神经嵴的细胞（如甲状腺、肾上腺、肠内部神经系等）中表达，在机体的发育上起重要作用。

MEN 2的发病机制系ret原癌基因（RET）发生突变所致。

家族性甲状腺髓样癌者往往可检出MEN 2A中半胱氨酸突变，此外还有其他一些氨基酸突变。

MEN 2B患者的RET基因突变95％以上为甲硫氨酸Met 918变为苏氨酸（Thr 918）。

6、MEN 2的治疗：MEN 2中的甲状腺髓样癌，应作全部甲状腺切除术及中心性淋巴结切除，部分甲状腺切除术将出现疾病复发。

手术前应作有关检查以了解是否有嗜铬细胞瘤，同时有嗜铬细胞瘤者应作相应治疗及术前准备。

MRI以及选择性静脉采血测降钙素有助于发现癌肿转移灶。

已有转移者手术治疗为姑息性而不能根治。

化疗及放疗的效果有限，仅适用于晚期的患者。

MEN 2中嗜铬细胞瘤的治疗同于散发性者。

须注意MEN 2中的嗜铬细胞瘤可为双侧性的，需加强检查。

如为一侧性，则在切除后应密切随访，以及早发现另一侧肿瘤出现并及时治疗。

7、MEN 2的筛查
由于RET基因突变的部位有限，对患MEN 2者的家族成员应争取作基因检测，远较以往测定降钙素的筛查方法可靠。

患者，女， 46岁，因“闭经20余年，四肢无力半年，加重伴走路不能1月”入院。

颅脑MRI示鞍区占位性病变，考虑垂体腺瘤。

查体：右侧颈部可触及包块，四肢无力，余查体（-）。

颈部 CT 示右侧软组织肿块，颈部彩超起初考虑甲状腺肿大。

血生化示 K+ 2.45 mmol/L， Ca+ 3.62 mmol/L，碱性磷酸酶 1111 U/L，泌乳素>470 ng/mL，给予补钾治疗后无好转。

查甲状旁腺素为 2 100 pg/mL（15~65），结合血液检查结果及临床表现考虑甲状旁腺瘤，暂停垂体瘤手术。

转内分泌科进行专科检查：静脉注射 99mTc-MIBI，连续动态观察，结果示甲状腺右叶中下段甲状旁腺瘤，甲状腺左叶下极亦不能排除；静脉注射 99Tc04行甲状腺前位静态显象，提示甲状腺功能降低，右叶凉结节。

确诊后转普外科行手术切除甲状旁腺瘤，术中探查见右下方及左下方各两枚肿块，将肿块切除，送快速病理检查显示多发甲状旁腺瘤。

术后血钙处于正常水平，甲状旁腺素54.49 pg/mL，碱性磷酸酶827 U/L，出院时能借助外力行走。

半月后再次住院于我科行垂体腺瘤切除术，术中见肿瘤质地软硬不一，部分较韧，未强行全切。

病理结果示泌乳素型垂体腺瘤，术后复查泌乳素水平较术前明显下降，半年后复查，肿瘤无明显复发迹象。