药物调脂治疗

药物调脂治疗
1 调脂治疗的原则
总的调脂治疗原则是“积极、谨慎”。

大量循证医学证据证实，“积极调脂治疗”可以获得明显的益处，故“积极调脂”观念已被大家普遍接受。

对不同患者根据血脂水平和危险因素进行危险分层，新的危险分层概念中，极高危患者的定义是急性冠脉综合征（ACS）或缺血性CVD合并糖尿病。

合理地选择低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）治疗目标值，同时关注低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和高甘油三酯（TG）的治疗，从而确定调脂治疗方案。

“谨慎调脂治疗”指采用个体化调脂方案，按调脂强度选择合适的调脂药，在治疗过程中密切监测不良反应，不盲目加大剂量。

《中国成人血脂异常防治指南》规定血脂异常诊断的切点见表1。

2 调脂治疗的目标
2.1 降低LDL-c水平是防治CVD的首要目标：LDL-c水平与心血管事件的发生率和死亡率呈高度正相关，这已经大量的临床研究得以证实，因此，就调脂治疗的核心是降低LDL-c水平已经达成共识，且LDL-c水平降得更低一些可以获得更大的临床效益。

LDL-c是CHD的重要危险因素，也是CHD独立预测因素，LDL-c沉积是导致AS斑块起源和进展的重要原因，而AS的罪魁祸首是动脉壁内形成的斑块。

降低LDL-c水平可使CHD危险性显著下降，两者之间呈对数线性关系；LDL-c水平降低还会带来额外益处，即AS斑块的逆转，总之，降低LDL-c水平可以显著降低各种心脑血管事件发生率和死亡率。

2004年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组（ATPⅢ）更新指南，提出了更积极的将LDL-c作为调脂的首要目标：将高危人群的LDL-c降至135 mg/dl时应调脂治疗；无明显CHD或新发糖尿病患者，10年心血管估计危险≥20%、LDL-c>135 mg/dl时，也应调脂治疗。

“中国CHD二级预防研究（CCSPS）”高血压亚组研究结果证明，心梗合并高血压患者长期服用血脂康胶囊（红曲天然发酵制成的调脂药）在血脂异常明显改善的同时（LDL-c降低21.8%、TG降低11.2%、TC降低10.8%、HDL-c升高4.5%，差异均有显著性），可减少CHD事件44.0%、CHD死亡率31.0%、总死亡率35.8%。

2006年12月4日发布的ASCOT最新结果提示，在ASCOT-LLA （降脂分支）研究中，19 257例高血压患者随机分为以氨氯地平为基础的治疗组
和以阿替洛尔为基础的治疗组，并将10 305例TC≤6.5 mmol/L的参试者进一步随机分入阿托伐他汀（立普妥）10 mg/d组和安慰剂组。

在平均3.3年的随访期间，服用阿托伐他汀可使氨氯地平组患者CVD的危险性降低53%，发生卒中危险的降幅亦>25%，且有益作用自用药3个月时便开始显现，同时使用阿托伐他汀和氨氯地平的患者，在预防心脏病方面的获益较使用阿托伐他汀加阿替洛尔组的患者高2倍。

既往研究也证实，阿托伐他汀与氨氯地平联用可稳定动脉壁上的AS性脂质斑块，而后者的破裂正是导致诸多心血管事件的罪魁祸首，两者联用可能会产生协同作用，这种作用的强度远高于单用其中的一种药物。

3.4 预防卒中：“报告”资料示我国现患脑卒中700万人，每年死于心脑血管病的人数达250～300万，其中心、脑血管病各占一半，卒中再发率高、致残率高、病死率高，5年内卒中再发危险为15%~40%，血脂异常是缺血性卒中的重要危险因素之一。

强化降低胆固醇预防卒中（SPARCL）结果在《新英格兰医学杂志》上发表，阿托伐他汀（立普妥）80mg/d可显著降低血脂异常（LDL-c为100~190mg/dl）、近期（6个月内）发生过卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）而无冠心病史患者的再发卒中风险（降低16%）。

4 731例患者随机分为阿托伐他汀（80 mg/d）治疗组（n=2 365）和安慰剂治疗组（n=2 366），主要研究终点为入组后发生非致死性和致死性卒中的时间，次要终点为包括卒中/TIA、主要冠脉事件和主要心血管事件等在内的7个复合终点，中位随访期为4.9(4.0~6.6)年，随访期间与安慰剂组相比，阿托伐他汀组血脂水平显著改善（包括LDL-c、TC、TG水平降低和HDL-c 水平上升），主要终点事件发生危险显著低于安慰剂组，降低16%，还同时降低主要冠脉事件（降低35%）、冠心病事件（降低42%）和血运重建危险（降低45%），患者对阿托伐他汀80 mg/d耐受性良好，肝脏和肌肉不良事件发生率低。

根据SPARCL研究结果推算：接受阿托伐他汀治疗5年的患者，每46例可预防1例次卒中事件；每29例可预防1例次主要心血管事件；每32例可预防1例次血运重建事件。

SPARCL研究提示，在考虑对血脂异常患者进行他汀类药物调脂治疗时，应将缺血性卒中视为“冠心病等危症”。

3.5 老年患者：年龄是预测CHD的重要因素，被认为是AS斑块进展的替代指标，同时也被认为是卒中的危险因素。

由于年龄是CHD和卒中不可修正的危险因素，所以老年人更需要积极的调脂治疗。

一项来源于30个氟伐他汀（来适可）临床试验的荟萃分析，评价了氟伐他汀治疗<65岁（n=8 037）和≥65岁（n=3 713）患者临床疗效和安全性，结果显示，两个不同年龄组用氟伐他汀进行治疗，血脂水平显著改善（包括降低LDL-c、TC和TG，以及非HDL-c和ApoB，P<0.001），其程度相同或老年组相对较好。

氟伐他汀显著降低不良心血管事件的发生率（MACEs）和显著减慢老年组发生第一次MACEs的时间（P=0.0097）。

在不同年龄的治疗组中，治疗组与安慰剂组的不良反应发生率相似，在临床常见的转氨酶和肌酸激酶（CK）升高不良反应发生方面，老年组和青年组没有差别，同样与安慰剂组相似。

3.6 成人慢性肾病：由于慢性肾病患者心血管病死亡的风险增加，血脂异常
的比例亦较高。

在动物实验中，脂质对肾损伤进行的影响表现在3个方面：（1）肾病的动物接受高胆固醇饮食可导致肾损害。

（2）他汀类药物的肾保护作用独立于血流动力学改变。

（3）他汀类药物对肾病动物的保护作用在其他有效治疗措施的基础上仍然存在。

3项大型随机他汀类药物临床研究回顾分析提示，对于肾小球滤过率保存相对较好的患者，调脂治疗有益于肾功能。

氟伐他汀对肾脏移植患者作用评估（ALEPT）研究，经氟伐他汀40～80 mg/d治疗，平均随访5.1年，结果显示氟伐他汀组LDL-c水平下降32%，与安慰剂组相比，心源性死亡和非致死性心梗的发生率明显降低（P=0.005）。

2003年美国国家肾脏基金（NKF K/DOG1）制定了血脂异常的治疗指南，认为NECP ATPⅢ中的大多数指标均可用于1～5期慢性肾脏病患者，大部分也可用于肾移植术后患者。

4 双重抑制胆固醇吸收及合成
他汀类药物目前仍为调脂治疗的第一线药物，有主张用大剂量他汀类药物积极调脂，即“强化调脂”的概念，尤其是对CHD高危或极高危患者，LDL-c水平越低临床获益越大。

但是他汀类药物降LDL-c的疗效不具有线性的量效关系，此类药物降低LDL-c的作用大部分在初始剂量时产生，此时调脂效果最大，当剂量不断增加时，其疗效增加并不明显，也就是所谓的他汀“6”原则（他汀类药物剂量每增加1倍，其调脂疗效仅在原有基础上增加6%），且大剂量他汀类药物不良反应发生率也显著增加。

临床上他汀类药物治疗只使一部分血脂异常患者调脂达标，初始剂量治疗后，超过50%的患者仍达不到NCEP ATPⅢ推荐的血脂目标水平，即使剂量翻倍后仍有80%的患者LDL-c水平不能达标，其原因可能为有相当数量的血脂异常患者表现为胆固醇吸收增加，而他汀类药物对这类患者的疗效甚微。

人体内的胆固醇主要有两种来源，一种是来自肠道内吸收食物（1/3）和胆汁（2/3）中的胆固醇；另一种则来自肝脏和外周组织中的合成。

近年来推荐不同类型调脂药物联合治疗，既可达到积极的调脂目的，又可平衡整血脂谱的目的，从而最大程度地减少了增加单药剂量引起的潜在不良反应。

胆固醇吸收抑制剂依折麦布（ezetimibe）可通过选择性地抑制肠上皮细胞摄取食物和胆汁中的胆固醇，使肠道胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运，从而发挥调脂作用。

由于依折麦布主要作用于小肠细胞刷状缘上的胆固醇转运载体，不影响脂肪的吸收和消化，因此非常安全，几乎不引起并发症。

依折麦布与他汀类药物联合可针对体内两种胆固醇主要来源产生和吸收环节，同时发挥强有力的抑制作用（双重抑制胆固醇吸收和合成），前者抑制肠道内胆固醇的吸收，后者抑制肝脏胆固醇的合成，两药联合可同时发挥抑制作用达到真正强效调脂的目的，更有效地降低LDL-c，还可使TG水平降低，HDL-c水平升高，显著改善血脂谱，提高了调脂的达标率。

依折麦布单用的安全性与安慰剂相当，与他汀类药物联用时，其安全性和耐受性与他汀类药物单用相比差异无显著性。

但可减少大剂量他汀类药物可能带来的肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解不良反应发生
风险。

联合治疗对他汀类药物不能达标的高危或极高危患者其意义更为重要，研究表明同无CHD的2型糖尿病相比，合并CHD的2型糖尿病患者胆固醇吸收显著增加（27%±2%对20%±3%，P<0.05），联合治疗对这一人群的调脂作用更显著。

2006年3月ACC第55届年会公布了基于3项临床研究的最新事后分析（Post-hoc分析）结果，辛伐他汀单药治疗血脂异常患者使LDL-c平均降低38%，CRP降低14.3%，而依折麦布与辛伐他汀联合治疗，可使LDL-c平均降低达52.5%，CRP降低达31.0%(P<0.001)。