临床试验实例1讲解

2.病例选择：研究对象为功能性消化不良者。 入选标准：①年龄18～65岁；②具有早饱 或上腹胀症状2级或以上并持续时间＞4周；③ 试验前4周内经胃镜检查排除胃肠道肿瘤、消 化性溃疡；④B型超声检查排除肝胆道系统疾 病；⑤试验前48小时内停用影响本试验的抗胆 碱药物、解痉药和其他胃动力药物；⑥患者及 其家属知情并同意接受本试验。
本项研究显示，无论治疗2周或4周后症状 积分总和的下降幅度在枸橼酸莫沙必利组明显 高于对照组（Ｐ＜0.05）。枸橼酸莫沙必利组 在治疗2周后对于改善早饱、上腹胀等消化不良 症状的总有效率分别为84.5%和90.1%，与对 照组多潘立酮（分别为75.9%、82.2%）相似， 在统计学上差异无显著性。但在改善嗳气和烧 心感上痊愈的比例明显高于多潘立酮组（Ｐ＜ 0.05）。治疗4周时莫沙必利组对于上腹胀和嗳 气症状的治疗作用明显优于多潘立酮组（Ｐ＜ 0.05），其他症状两组治疗作用相似，均得到 不同程度的改善。
Ｐ值
性别（男/女） 年龄（s，岁）
吸烟比例（%）
饮酒比例（%） 复诊比例（%）
曾用胃动力药比例（%）
0.973﹡ 0.700﹡﹡ 0.789﹡ 0.864﹡ 0.712﹡ 0.958﹡
2.症状疗效评价：治疗后2周两组症状疗效评价 结果显示，试验组对早饱、上腹胀症状的总有 效率分别达到84.5%和90.1%，与对照组（75.9%， 82.2%）相似；对嗳气和烧心感的痊愈比例分别 达到37.1%和63.8%，均高于对照组（23.1%， 42.9%；P﹤0.05）。治疗4周结果显示：在上腹 胀、嗳气两种症状上试验组明显优于对照组， 其他症状的疗效相似（表2）。
3.胃排空疗效评价：207例（93.2%）患者在入选后进行了
胃排空检查，57例（27.5%，其中试验组31例，29.0%； 对照组26例，26.0%）4ｈ残留率﹤50%，其中14例 （试验组6例，4.7%；对照组8例，8%）2ｈ残留率 ﹤50%。150例（72.5%，其中试验组77例，71.3%； 对照组73例，73.7%，Ｐ=0.695）患者在治疗前存在胃 排空障碍（4ｈ胃内钡条残留率≥50%），其中133例 （88.7%）患者进行了复查，试验组65例，对照组58例。 结果显示：胃排空障碍改善的比例在试验组明显高于对 照组（46.2%ｖｓ.25.9%，Ｐ=0.020）。
50/69（72.5） 2/69（2.9） 10/69（14.5） 7/69（10.1）
-1.40
0.163
嗳气 痊愈 显效 有效 无效 反酸 痊愈 显效 有效 无效
69/97（71.1） 5/97（5.2） 16/97（16.5） 7/97（7.2）
41/91（45.1） 9/91（9.9） 29/91（31.9） 12/91（13.2）
（4）治疗过程中任何新出现的其他症状均需以 不良事件记录，需详细描述出现时间、严重度、 是否影响工作以及是否停药。严重不良反应需 及时与研究负责人员联系并得到相关的处理意 见。
6.疗效评价： 同时结合上腹痛、恶心、呕吐、嗳气、反酸、烧
心等。痊愈为治疗后症状完全消失；显效为治疗
（1）症状评价：以早饱和上腹胀为主要评价指标，
0.660 0.016 0.003
表3显示有胃排空障碍患者的残留率比较 情况，两组在治疗前残留率无明显差异，治疗 后无论试验组或者对照组，残留率均明显下降， 但试验组下降幅度高于对照组，差异有统计学 意义。
4.安全性评价： 生化检查显示男性患者，莫沙必利治 疗后胆固醇及甘油三酯均有轻度升高，但均在 正常值范围内，无临床意义。而对其他生化指 标影响不明显。莫沙必利对女性患者包括胆固 醇及甘油三酯在内的指标均无明显影响。两种 药物对血尿常规、转氨酶均无明显影响。
表1 莫沙必利治疗功能性消化不良试验组和对照组一般资料比较 项目 试验组 （=115） 54/61 44±12 22/115（19.1） 28/115（24.3） 63/115（54.8） 63/115（54.8） 对照组 （=107） 50/57 43±13 22/107（20.6） 25/107（23.4） 57/107（53.3） 57/107（53.3）
表2
莫沙必利治疗4周后试验组和对照组症状疗效比较 试验组
70/103（68.0） 7/103（6.80） 23/103（22.3） 3/103（2.9）
症状疗效
早饱 痊愈 显效 有效 无效 上腹胀 痊愈 显效 有效 无效 上腹痛 痊愈 显效 有效 无效
对照组
53/87（60.9） 9/87（10.3） 19/87（21.8） 6/87（6.9）
4.样本量的估计：
根据Ⅱ类新药Ⅱ期临床试验的要求，病例
数不少于200例。考虑到失访和中途可能退出
试验的人数（控制在10%范围内），估计需要
入选病例数216例，其中试验组108例，对照组
108例，由参加本项研究的6家医院完成。
5.资料收集： （1）登记病例的一般资料。试验前记录病例的 消化不良症状，按0～3级标准记录。0级为无 症状，记0分；1级为有轻度感觉但不明显，记 1分；2级为症状稍重，但不影响工作，记2分； 3级为症状严重，难以坚持工作，记3分。分别 在治疗后第1、2、3、4周按同样标准记录上述 症状的变化。
为达到双盲目的，将莫沙必利片做成多 潘立酮相同外观，外包装上仅提供编号，由 一名统计师制定随机区组表，将随机区组表 交给药品管理者，在地区卫生机构监督下， 将莫沙必利和对照组多潘立酮根据随机表上 的分组分别贴上编号。患者和临床医师都不 知道所给药物的分组情况。全部病例完成随 访后，将原始资料输入计算机并核对无误后 破盲。
讨
论
功能性消化不良为临床常见病，主要表 现为餐后上腹胀、早饱、恶心、呕吐、嗳气、 反酸等症状。目前临床上已使用的促胃动力药 物包括胃复安、多潘立酮和西沙必利。枸橼酸 莫沙必利是新开发的消化道促动力药物，实验 动物研究结果显示，莫沙必利的药理作用具有 以下三个特点：①选择性5-羟色胺5-HT4受体 激动剂；②作用部位在上消化道，刺激上消化 道运动；③无多巴胺D2受体拮抗作用，具有更 好的作用选择性。
料采用t检验，症状疗效（等级资料）比较采用
秩和检验（中心效应校正）。残留率资料通过
平方根反正弦转换使资料正态，两组比较采用t
检验。
结
果
1.两组病例入选资料：
自1999年8月15日至10月22日共有231 例符合入选和排除标准的功能性消化不良患者 纳入研究，其中中山医院43例，江苏省人民医 院35例，瑞金医院36例，安徽医科大学一附院 39例，山东省立医院42例，青岛市立医院36例。 入选病例中，男性108例（46.8%），女性123 例（53.2%），破盲后明确莫沙必利试验组118 例（51.1%），多潘立酮对照组113例 （48.9%）。
检查步骤：食用标准试餐前至少禁食10ｈ。 检查当天清晨在医院内用标准试餐并在15min内 吃完，随后马上服用含有10条小钡条的胶囊一粒。 在2ｈ和4ｈ后电透下摄片并记录小钡条在胃内的 数量。如果难以肯定某小钡条在胃内或在近端十 二指肠，则记为仍在胃内。如果4ｈ摄片仍有 50%以上小钡条在胃内残留，则加摄6ｈ胃片。
试验组和对照组不良反应主要为腹泻（试 验组和对照组各6例），其他少见的不良反应 包括便秘、头痛、眩晕、失眠、皮疹等。试验 组1例女性60岁患者，治疗7天后出现头痛症状， 开始较轻，用药到14天时症状加重（中等程 度），患者自行改用其他药物，1周后头痛消 失，当时未测血压，停药后2周血压20/12kPa， 临床判断头痛与莫沙必利治疗可能无关。两组 总的不良反应发生率为11.7%（试验组9.6%； 对照组14.0%），两组患者不良反应程度均较 轻，在继续治疗过程中消失。
-0.45
0.651
烧心感 痊愈 显效 有效 无效
-0.06
0.949
注：括号外数据为病例数，其中分母为服药例数；括号内数据为百分比；﹡秩和检验
按照全部症状积分综合评价疗效结果显示， 无论试验组或者对照组，治疗后症状积分总和 较治疗前均有明显下降，在2周和4周时试验组 下降幅度（6.1±3.6，8.0±3.9）均明显大于 对照组（4.8±2.7，Ｐ=0.003；6.6±3.4，Ｐ =0.005）。
表3
试验组和对照组有胃排空障碍者4ｈ残留率（%）比较 试验组（= 65） 对照组（= 58） t值 p 值﹡﹡
治疗前 治疗后 差值 p值﹡
95.4±10.0 49.2±41.5 46.2±42.2 0.000
91.0±16.7 67.1±39.1 24Байду номын сангаас0±39.1 0.000
1.772 -2.446 3.013
排除标准为：①妊娠或哺乳期妇女；②伴
有其他严重疾病患者；③合并精神疾病或严重
神经官能症患者；④不能表达主观不适症状者；
⑤合并某些疾病不能停用抗胆碱药、解痉药物 者。用药过程中出现其他严重疾病或出现严重 不良反应者按剔除处理。
3.随机化分组及干预：采用区组随机化方法， 以每4例患者为一区组，通过计算机获取随机 数字。患者按进入先后获得编号，接受相应 的药物。试验组：枸橼酸莫沙必利片，5㎎/ 片，由连云港豪森制药有限公司提供；对照 组：多潘立酮片，10㎎/片，西安杨森制药有 限公司生产。该药方法：试验组和对照组相 同，每天3次，每次1片，餐前口服，疗程4周。
后症状改善2个等级但未完全消失；有效为治疗
后症状改善1个等级但未完全消失；无效为症状
加重或无变化。症状积分评价按全部症状积分之
和评价，比较两组治疗前后积分下降幅度。
（2）胃排空评价：以标准餐后4ｈ残留率为评价
指标。
7.病例的依从性：入选病例均需知情同意，包括
对本试验的意义、目的和方法的了解，以及药
物的性能、药效和可能出现的不良反应，并签
署知情同意书。研究者尽可能在各方面为病例
提供方便并做详细解释，以增加依从性。因故
未完成治疗、中断治疗者需详细记录。根据药
片返还数确定病例服药依从性（病例实际服药
数占规定服药数的百分比）。
8.统计学分析：
将全部数据输入计算机，应用SPSS统计
程序处理资料。计数资料采用χ2检验，计量资
222例患者完成治疗和随访（96.1%），7 例患者因失去联系以失访处理（试验组2例，对 照组5例），失访率3.0%。剔除病例2例（试验 组1例，对照组1例），剔除率0.9%，其中试验 组1例治疗1周后出现头痛于2周后改用其他药物， 对照组1例由于效果欠佳患者自行改用其他治疗。 222例完成治疗的病例进行最后统计分析（PP分 析），服药依从性均达到90%以上。两组病例在 入选时一般资料具有可比性（表1），消化不良 症状分级比例相似。
Ζ值
Ｐ值
0.307
-1.02
68/111（61.3） 47/101（46.5） 16/111（14.4） 18/101（17.8） 22/111（19.8） 29/101（28.7） 5/111（4.5） 7/101（6.9）
-2.16
0.031
67/81（82.7） 1/81（1.2） 6/81（7.4） 7/81（8.6）
-3.47
0.005
63/69（91.3） 0/69（0.0） 2/69（2.9） 4/69（5.8）
57/68（83.8） 0/68（0.0） 4/68（5.9） 7/68（10.3）
39/44（88.6） 0/44（0.0） 2/44（4.5） 3/44（6.8）
41/49（83.7） 0/49（0.0） 2/49（4.1） 6/49（12.2）
（2）病例在入选和治疗结束时进行血尿常规、
肝肾功能、血糖、血脂检查并记录。
（3）病例在入选时进行胃排空检查。
胃排空障碍定义为标准餐后4ｈ残留率≥50%， 对存在胃排空障碍患者，治疗后复查。采用标准 试餐加钡条Ｘ线摄片方法确定患者胃排空情况。 标准餐成分：水400ml，熟泡碗面80g，花生仁 20 g。内含液体400 ml，热量490卡，蛋白质20 g，脂肪14 g，碳水化合物65.8 g。标志物：含 有10条小钡条的胶囊（北京二龙路医院生产）。
莫沙必利治疗功能性消化不良 的随机双盲对照研究
《中华流行病学杂志》 2004年2月，第25卷，第2期， 165～168
枸橼酸莫沙必利是新近开发的消化道促动
力药物。本临床试验为了观察莫沙必利用于治
疗功能性消化不良的疗效及安全性，结果报告
如下。
资料与方法
1.研究设计： 本研究为新药Ⅱ期临床试验，采用随机对 照双盲的临床试验设计方案，经复旦大学附属 中山医院伦理道德委员会批准。参加单位包括 上海中山医院、瑞金医院、山东省立医院、青 岛市立医院、江苏省人民医院、安徽医科大学 第一附属医院。