胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)

胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版）

摘要

胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。

胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。

一、抗HER-2的靶向药物

HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通

路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。

1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：

曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术（FISH）"+"者（IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）[2]。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。

注：IHC为免疫组化；HER-2为人表皮生长因子受体-2；FISH为荧光原位杂交

图1 通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者

2．其他抗HER-2的靶向药物：

拉帕替尼（lapatinib）是口服的EGFR及HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂。然而，拉帕替尼一线或二线应用于胃癌的关键性Ⅲ期随机对照研究（TYTAN[5]及LOGIC试验[6]）均以失败告终。可能与这两项试验未对患者的HER-2表达情况进行筛选有关，针对TYTAN试验的亚组分析显示，免疫组化HER-2（3+）的患者使用拉帕替尼获益明显（IHC"3+"与"1~2+"者比较，mOS 14.0个月比7.6个月，P=0.017 6）。拉帕替尼是否能改善HER-2高表达的胃癌患者的预后，还有待于进一步研究证实。

TDM-1是一种抗体偶联药物，将抗肿瘤药物与西妥昔单抗结合。但GATSBY试验结果显示，在HER-2过表达的晚期胃癌二线治疗中，TDM-1联合紫杉醇并未延长患者的中位生存期[7]。该药物的治疗效果还有待进一步试验验证。

二、抗血管生成相关靶向药物

VEGF家族通过一系列细胞通路加速肿瘤内新生血管形成，为肿瘤细胞提

供充足的血供与营养。VEGF及血管内皮生长因子受体（VEGFR）在胃癌患者肿瘤组织及血浆中的表达与胃癌的侵袭性、临床分期和预后相关。目前针对晚期胃癌的抗血管生成靶向药物主要包括单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）及酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼、瑞戈非尼等）。

1．贝伐珠单抗（Bevacizumab）：

贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A单克隆抗体，通过阻断其下游相关信号通路，产生抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞生长、增殖及转移的作用。AVAGAST 的Ⅲ期临床试验证实，贝伐珠单抗联合XP方案（卡培他滨+顺铂）一线用于进展期胃癌，可改善患者的中位无进展生存时间（mPFS）及客观缓解率（ORR），化疗联合贝伐珠单抗组及化疗联合安慰剂组比较，mPFS 为6.7个月比5.3个月，ORR为46%比37%，但未达到主要终点mOS[8]。亚组分析结果显示，血浆VEGF-A水平高的患者和/或神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1）水平低的患者应用贝伐珠单抗后生存期获益更明显。与贝伐珠单抗有关的不良反应包括胃肠穿孔、伤口愈合不良、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭等，不良反应可以耐受。但由于Ⅲ期临床试验结果不尽如人意，贝伐珠单抗未被批准用于临床。

2．雷莫芦单抗（Remizumab）：

雷莫芦单抗是一种抗VEGFR-2的单克隆抗体，可以通过与VEGFR-2胞外结构域特异性结合，达到抑制肿瘤新生血管形成的效果。REGARD Ⅲ期临床试验结果显示，对于一线化疗后进展的晚期胃癌患者，二线应用雷莫

芦单抗治疗后，患者的mOS延长（5.2个月比3.8个月，P=0.047）[9]。RAINBOW Ⅲ期试验将一线化疗后进展的晚期胃癌患者随机分为两组，雷莫芦单抗联合化疗组的mOS较对照组（安慰剂联合化疗）延长2.2个月（mOS 9.6个月比7.4个月，P=0.016 9）[10]。雷莫芦单抗常见的不良反应包括疲劳、胃肠道症状、高血压、骨髓抑制、蛋白尿、出血等，罕见的不良反应为动脉栓塞和腹水，不良反应发生率低于5%。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗，然而其参与胃癌一线治疗的疗效仍缺乏试验证据。

3．其他针对VEGF或VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：

阿帕替尼（Apatinib）主要通过与VEGFR-2结合，抑制肿瘤血管生成，同时也可通过选择性抑制RET、c-Kit、c-Src等受体酪氨酸激酶的活性发挥抗肿瘤作用。一项将阿帕替尼单药用于二线化疗失败后的晚期胃癌患者的Ⅱ期临床试验显示，阿帕替尼单药可改善之前接受过≥2种化疗方案治疗但最终失败的晚期胃癌患者的生存期[11]，Ⅲ期临床试验也得到了同样的结果[12]。阿帕替尼的主要不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿，但安全性可控。基于上述临床试验的结果，2014年我国自主研制的小分子靶向药物甲磺酸阿帕替尼片获得批准上市，用于晚期胃癌或胃-食管结合部癌患者的三线及三线以上治疗。

瑞戈非尼（VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit多靶点TKI）、阿西替尼（靶向VEGFR 1~3、PDGFR的TKI）、替拉替尼（靶向VEGFR 2~3的