疫苗学知识要点

一、疫苗的分类
二、传统疫苗及其研制技术
三、现代疫苗及其研制技术
四、肿瘤疫苗及其研制技术
一、疫苗的分类
（1）根据使用的对象：人用和兽用
（2）研制技术：传统和新型
（3）抗原的来源：菌苗（类毒素）、毒苗、虫苗
（4）用途：预防和治疗
（5）根据预防疾病的种类：单价、多价（联合）
（6）抗原的化学性质：蛋白、核酸、多糖。
丙类传染病是指：流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎、麻风病、流行性和地方性斑疹伤寒、黑热病、包虫病、丝虫病，除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病。
疫苗接种的目的
正确的选择疫苗（符合流行病学研究）
免疫程序
免疫接种人员
免疫接种的对象（发烧、过敏、妊娠）
第三章疫苗的种类与研制技术
毒性作用
弱，对组织无选择性，各种内毒素毒性作用相似
强，对组织细胞有高度选择性，并能引起特殊的病变和症状医学
抗原性
弱，刺激机体产生抗体作用弱
强，可刺激机体产生抗毒素，经0.3%～0.4%甲醛液作用成类毒素
2、细菌的致病机制
（2）细菌毒素（toxin）：
内毒素的治疗：抗体、内毒素拮抗剂
外毒素的治疗：抗毒素、类毒素
（四）疫苗免疫剂量、途径、次数及间隔
1、免疫剂量
适中太低/太高免疫耐受
2、免疫途径
•以皮内免疫最佳
•皮下免疫次之
•腹腔免疫和静脉注射效果最差
•口服易导致耐受
•粘膜免疫（局部感染）
选择好的免疫佐剂
皮下注射皮内免疫静脉免疫腹腔免疫口服免疫粘膜免疫
2、免疫次数和间隔
不同疫苗有所不同
免疫次数2-3次
间隔时间3-4周
侵袭力毒素
（3）细菌致病的3个步骤：
黏附定殖扩散
2、细菌的致病机制
致病机制归根结底是由于致病相关基因决定的，这些致病相关基因组成10-20kb的DNA片段，称为致病岛。
（1）侵袭力（invasiveness）:病原体突破皮肤、粘膜生理屏障，在体内定居、繁殖和扩散。
侵袭力的物质基础
表面结构：荚膜、黏附素、菌毛
负责体液免疫的细胞是B细胞。体液免疫的抗原多为相对分子质量在10,000以上的蛋白质和多糖大分子，病毒颗粒和细菌表面都带有不同的抗原，所以都能引起体液免疫。
2、体液免疫过程：
第一步：B细胞表面的受体分子与互补的抗原分子结合后，活化、长大，并迅速分裂产生一个有同样免疫能力的细胞群——克隆(clone)、无性繁殖系。其中一部分成为浆细胞，产生抗体；一部分发展为记忆细胞(memory cell)。
（2）半数感染量（median infection dose，ID50）:
是指能使实验动物在感染后一定时限内感染发病一半所需要的微生物量。
4、细菌干扰或逃避宿主的防御机制
（1）抗吞噬作用
分泌蛋白酶破坏吞噬细胞
抑制吞噬多糖荚膜，菌毛
在巨噬细胞中生存
（2）抗体液免疫
伪装抗原
金黄色葡萄球菌结合血纤维蛋白
白色念球菌肾小球基底膜肾小球肾炎结合抗体
抗原：抗原是疫苗最主要的有效活性组分，是决定疫苗的特异免疫原性物质。（疫苗效果）
佐剂：又称非特异性免疫增生剂。本身不具抗原性，但同抗原一起或预先注射到机体内能增强免疫原性或改变免疫反应类型。
杀菌剂/防腐剂：用于防止外来微生物的污染。一般液体疫苗为避免在保存期间微量污染的细菌繁殖，均加入适宜的防腐剂。大多数的灭活疫苗都使用防腐剂，如硫柳汞、2—苯氧乙醇、氯仿等。
第二步：在这一阶段，抗原成为被作用的对象，效应B细胞产生的抗体可以与相应的抗原特异性结合，发挥免疫效应，
体液免疫主要对抗细胞外感染。
（二）细胞免疫
指T细胞在接受抗原刺激后形成效应T细胞和记忆细胞.
效应T细胞与靶细胞特异性结合，使靶细胞通透性改变,渗透压发生变化，最终导致靶细胞破裂死亡。
杀伤特点：
连续性杀伤
（二）病毒的致病作用
1、病毒的传播方式
（1）水平传播病毒在人群不同个体间的传播Biblioteka Baidu
病毒侵入机体的三大重要门户皮肤呼吸道消化道
（2）垂直传播
通过胎盘或产道，
病毒由母亲传给胎儿的方式胎盘产道
2、感染的类型
隐性感染不引起临床症状向外播散病毒
显性感染出现临床症状急性感染持续性感染
慢性感染病程长,病毒可检出如HBV
3、抗病毒免疫
（1）非特异性免疫
屏障作用
巨噬细胞的作用
干扰素——非特异性免疫
（2）特异性免疫：
体液免疫：按种类：IgG IgM IgA
细胞免疫：抗病毒免疫的主要细胞T、NK
二、疫苗学的免疫学基础
（一）体液免疫
1、体液免疫：
所谓体液免疫（humoral immunity），即以B cells产生抗体来达到保护目的的免疫机制。
疫苗与药物的区别
使用的人群不同：一般药物主要用于患病人群，疫苗用于健康人
药物的性质：一般药物主要为中药、化学合成药物和生物药物，而疫苗均为生物药物。
药物作用：一般药物主要减轻病痛，只有疫苗才能彻底控制和消灭疾病。
疫苗的成份和特点
疫苗的基本成分包括抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、灭活剂及其他成分
疫苗的成份和特点
（1）流行性：按传染病流行病过程的强度和广度分为。
散发：是指传染病在人群中散在发生；
流行：是指某一地区或某一单位，在某一时期内，某种传染病的发病率，超过了历年同期的发病水平；
大流行：指某种传染病在一个短时期内迅速传播、蔓延，超过了一般的流行强度；
暴发：指某一局部地区或单位，在短期内突然出现众多的同一种疾病的病人。
金黄色葡萄球菌SPA金黄色葡萄球菌A蛋白(Staphylococcal Protein A、简称SPA)是细胞壁抗原的主要成分，几乎90%以上的菌株均含有这种成分，但不同的菌株含量差别十分悬殊。SPA占整个细胞壁蛋白成分的6.7%，通过胞壁肽聚糖以共价键与之结合。其它葡萄球菌如表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌不含SPA
（二）我国需要重视的传染病
我国目前部分传染病发病率仍居高不下，如病毒性肝炎、流行性出血热、细菌性痢疾等；部分曾被控制疾病出现流行扩散趋势，如肺结核、性病、血吸虫病、脊灰；但一些新发传染病也已在我国出现并造成流行，例如艾滋病、疯牛病、SARS、禽流感、猪流感以及超级细菌。将来还有可能是南北极冰川中的远古病毒。
潜伏感染：经感染后，病毒基因存在于组织细胞中，可反复激活，急性发作病毒只有在急性发作时才被检出如HSV、VZV
慢发病毒感染：潜伏期长，发病后为亚急性进行性直至死亡
2、病毒的致病机理
•杀细胞性感染：多见于无包膜病毒
•稳定状态感染：多见于有包膜病毒
•整合感染：多见于肿瘤病毒
•细胞凋亡
•细胞的增生和转化
•免疫系统紊乱
抗毒素：外毒素刺激机体产生特异性抗体，使抗体具有免
疫保护作用。（破伤风抗毒素）
类毒素：用甲醛处理外毒素，去除有害作用，注射后使机
体产生抵抗细菌的能力。（白喉类毒素，破伤
风类毒素）
3、细菌毒力的测定
（1）半数致死量（median lethal dose，LD50）：
是指能使实验动物在感染后一定时限内死亡一半所需要的微生物量。
稳定性
疫苗必须保持稳定，以保证经过一定时间的疫苗贮存和冷藏运输过程■后疫苗仍能保持有效的生物活性。稳定性是衡量疫苗质量的一个重要指标。
■广泛应用性
当某种传染病流行时，对流行区域的健康人群和易感者进行接种，在保护接种者个人的同时，随着接种人数的增加，当产生免疫的人数达到人群的80％以上时，整个人群形成一个免疫屏障，形成群体免疫，避免疾病的流行与传播。
特异性杀伤细胞免疫对抗胞内感染。
MHC限制性
（三）免疫记忆
免疫记忆（immunological memory）：
机体再次接触同一种抗原后产生的增强性快速应答，由记忆淋巴细胞承担。
此外，免疫记忆还具有抗原特异性和长效性。
免疫记忆的特点是具有抗原特异性和长效性。
记忆B细胞10-60年（天花）
记忆T细胞10年
第二章
第二章疫苗学的基础
一、疫苗学的微生物基础
二、疫苗学的免疫学基础
三、疫苗学的传染病学基础
1、细菌的致病性
（1）病原菌（pathogenic bacteria）：
可导致机体发病的细菌。
条件致病菌（conditional pathogenic bacteria）：
正常条件下对宿主不呈现致病作用，当机体抵抗力低下的时候可以致病。（eg.金黄色葡萄球菌）
侵袭蛋白：酶
（2）细菌毒素（toxin）：
细菌生长过程中产生和释放的毒性物质。
损伤宿主细胞
干扰生理功能
一、疫苗学的微生物学基础
（一）细菌的致病性与毒力因子
内毒素
外毒素
来源
革兰阴性菌
革兰阳性菌及少数革兰阴性菌
产生方式
细菌崩解后释放
合成分泌到菌体外的
化学成分
脂多糖（LPS）
蛋白质
稳定性
较稳定，耐热
不稳定，易被热、酸和消化酶灭活
（三）我国传染病的分类
国家法定传染病分甲，乙，丙三类。
甲类传染病是指：鼠疫、霍乱。
乙类传染病是指：传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热、炭疽、细菌性和阿米巴性痢疾、肺结核、伤寒和副伤寒、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生儿破伤风、猩红热、布鲁氏菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病、血吸虫病、疟疾。
1、细菌的致病性
（1）病原菌（pathogenic bacteria）
寄生：据大多数病原菌
腐生：产生毒素食物中毒
（eg.肉毒梭菌）
（2）致病性（pathogenicity）：
病原菌在特定条件下引起宿主疾病。
毒力（virulence）：
致病力的强弱。
强毒、弱毒（减毒）、无毒
毒力因子：致病力的物质基础。
疫苗在制备时还需使用缓冲液、盐类等非活性成分。缓冲液的种类、盐类的含量都可影响疫苗的效力、纯度和安全性，因此都有严格的质量标准。
疫苗的基本特点：
■免疫原性
免疫原性由疫苗的抗原所决定，指疫苗接种进入机体后引起抗体产生免疫应答的强度和持续时间。影响免疫原性强弱的因素包括机体的因素和疫苗的因素。
■安全性
安全性包括疫苗本身的安全和接种的安全。大多数疫苗主要用于儿童和健康人群，因此其安全性要求极高。绝大多数国家以不允许因接种疫苗而发生的死亡率超过百万分之一作为安全标准之一。
（1）再感染：同一传染病在完全痊愈后，经过一定时间后，被同一种病原体感染。
（2）重复感染：某种疾病在发病中，被同一种病原体再度侵袭而受染。血吸病、丝虫病、疟疾最为常见。
（3）复发：发病过程已转入恢复期或接近痊愈，而该病原体再度出现并繁殖，而原症状再度出现。伤寒最为常见。
（4）再燃：临床症状已经缓解，但体温尚未正常而又复上升、症状略见加重。多见于伤寒。
（2）地方性：是指某些传染病或寄生虫病，其中间宿主，受地理条件，气温条件变化的影响，常局限于一定的地理范围内发生。如虫媒传染病，自然疫源性疾病。
（3）季节性：指传染病的发病率，在年度内有季节性升高。此与温度、湿度的改变有关。
4.有免疫性：传染病痊愈后，人体对同一种传染病病原体产生不感受性，称为免疫。不同的传染病、病后免疫状态有所不同，有的传染病患病一次后可终身免疫，有的还可感染。可分为下几种感染现象。
保护剂或稳定剂：
为保证作为抗原的病毒或其他微生物存活并保持免疫原性，疫苗中常加入适宜的稳定剂或保护剂，如冻干疫苗中常用的乳糖、明胶、山梨醇等。
灭活剂：
灭活病毒或细菌抗原的方法除了可用物理方法如加热、紫外线照射等之外，也常采用化学方法灭活。常用的化学灭活试剂有丙酮、酚、甲醛等，这些物质对人体有一定毒害作用，因此在灭活抗原后必须及时从疫苗中除去，并经严格检测，以保证疫苗的安全性。
（7）使用方法和接种途径：注射疫苗、口服疫苗、滴鼻疫苗、滴眼疫苗、鼻喷疫苗、皮贴疫苗、气雾疫苗、微胶囊疫苗、缓释疫苗。
（8）其他命名：T细胞疫苗、树突细胞疫苗、植物疫苗、重组XXX疫苗。
二、传统疫苗及其研制技术
（一）传统疫苗的主要类型
传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和用天然微生物的某些成分制成的亚单位（组分）疫苗。
三、疫苗学的传染病学基础
（一）传染病的基本特征（p52
1.有病原体：每种传染病都有其特异的病原体，包括病毒、立克次氏体、细菌、真菌、螺旋体、原虫等。
2.有传染性：病原体从宿主排出体外，通过一定方式，到达新的易感染者体内，呈现出一定传染性，其传染强度与病原体种类、数量、毒力、易感者的免疫状态等有关。
3.有流行性、地方性、季节性
疫苗绪论
疫苗(Vaccine)：疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。
疫苗学(Vaccinology)：一门关于疫苗理论、疫苗技术、疫苗研制流程、疫苗应用、疫苗市场及疫苗管理与法规的学科。理论与实践高度结合。