肿瘤分子靶向治疗精品PPT课件

单克隆抗体MAbs
肿瘤靶向药物治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有相对高的浓度, 并能存留较长的时间, 对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性。靶向治疗 药物须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性。由于MAbs 对相应的抗原具有高度的特异性, 可以针对特定的分子靶点, 制备与之 特异性结合的MAbs 。抗肿瘤MAbs药物一般包括两类一是抗肿瘤单克隆抗 体, 包括抗体及片段,二是抗肿瘤单抗藕联物,或称免疫藕联物。近年美国 食品药物管理局FDA已连续批准6个单克隆抗体药物上市, 从而成为了 临床医学领域的重大突破点。
肿瘤靶向治疗的进展
2009-4-23
肿瘤的靶向治疗是指在各种“ 先进导航技术”下, 把药物、射线等各种能杀灭肿瘤细胞的物质或能量直 接作用到肿瘤组织之上, 以达到精确有效地消灭肿瘤 的目的。肿瘤靶向治疗主要包括现代放射治疗技术、 靶向热疗技术、肿瘤分子靶向治疗等手段。肿瘤靶向 治疗将治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、 组织或器官内, 而不影响正常细胞、组织或器官功能, 从而能够提高疗效、减少毒副作用。
利妥昔单抗
是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单克隆抗体药物, 于1997年获美国FDA批 准应用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤。利妥昔单抗为针对B细胞CD20抗原研制的 高纯MAbs, 部分可变区为鼠源, 其他部分和稳定区为人源, 进人人体后, 利妥昔 单抗美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解, 从而抑制B细胞增值, 诱导B细胞 凋亡和提高肿瘤对化疗的敏感性。 非霍奇金淋巴瘤是一组起源于淋巴组织的恶性肿瘤, 大多数非霍奇金淋巴瘤起 源于B淋巴细胞, 95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20抗原。利妥昔单抗单 药治疗复发滤泡性非霍奇金淋巴瘤总有效率可达48%, 利妥昔单抗联合CHOP治疗 CD20阳性的侵袭性淋巴瘤患者有效率可达到75%。利妥昔单抗的主要副反应是与 输注相关的综合征, 血液学毒性发生在少数患者。
肿瘤分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞 信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子 及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子 水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤 细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物 治疗模式。
分子靶向治疗的种类 根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类： 1．小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易 瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）； 2．抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）； 3．抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； 4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)； 6．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
曲妥珠单抗严重的不良反应是心功能不全, 其主要表现为无症状 的左心室射血分数下降, 其他不良反应还有恶心、脱发、中性粒细 胞缺乏症以及头痛等, 最严重的是全身水肿癌生存期 近日，罗氏宣布了一项重大全球临床研究的结果，显示接受标准化疗
美罗华 Rituximab 于1997年被批准用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，2006年该药被批准用于类 风湿性关节炎。
欧盟委员会批准了瑞士罗氏公司的利妥昔单抗（Rituximab/ Mabthera） 治疗类风湿性关节炎。利妥昔单抗的此新适应证为：合用甲氨蝶呤治 疗对现行疗法，包括对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂没有适当疗效 或不能耐受的严重活动性类风湿性关节炎的成人患者。
在美国NCCN年会上，Memorial-Sloan Kettering癌症中心Zelenetz报告了 NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南的更新内容：开始治疗前，尤其是利 妥昔单抗治疗前，需明确患者是否存在乙型肝炎病毒(HBV)感染。
利妥昔单抗可清除B细胞淋巴瘤患者体内的B淋巴细胞，促进HBV融合和 再活化。在出现多起利妥昔单抗治疗相关的爆发性肝炎病例后，美国FDA发布 了黑框警告，并且提醒医生注意，治疗结束后6个月时仍存在病毒再活化的风险。
曲妥珠单抗和Her-2调控的细胞蛋白质结合, 通过内吞噬作用而离开细 胞膜进入细胞内, 从而使肿瘤细胞受到抑制而达到细胞静止状态。 大约有25%的患者Her-2蛋白质过度表达。研究表明, 曲妥珠单抗治疗乳腺癌 的有效率为21%左右, 曲妥珠单抗与环磷酞胺、阿霉素、紫杉醇等化疗药物 联合应用, 能够提高有效率和生存率。曲妥珠单抗和去甲长春花碱、 紫杉醇、多西紫杉醇等联合应用具有明显的协同作用, 突然停用曲妥珠单抗 会导致肿瘤快速增长。
B细胞在驱动类风湿性关节炎疾病进展中扮演着关键角色，而利妥昔 单抗被认为能够中断这一进程，由此阻止疾病的进展并产生持续的临床 益处。一项Ⅲ期临床试验证实，利妥昔单抗合用甲氨蝶呤，在控制类风 湿性关节炎患者疾病症状和改善身心健康方面非常有效；还能显著抑制 类风湿性关节炎患者的关节结构损害。
NCCN非霍奇金淋巴瘤指南强调乙型肝炎检测被列为必查项目
在新版指南中乙型肝炎检测被列为必查项目。如果患者HBV阳性[HBsAg、 HBeAg、HBcAb和(或)病毒载量]，肿瘤医生需与肝病医生会诊，因为约5%的 急性病毒再活化者将死于肝衰竭。
曲妥珠单抗（商品名赫赛汀） 为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体, 于1999年经过美国FDA的批准上市,
是第一个针对Her-2阳性乳腺癌的、以癌基因为靶点的治疗药物。