前列腺癌的放化疗

多西他赛，阿比特龙/恩杂鲁胺的治疗顺序
• 多西他赛，阿比特龙和恩杂鲁胺的作用机制
• 多西他赛：微管 • 阿比特龙：CYP17A1雄激素受体 • 恩杂鲁胺：雄激素受体
DHT 阿比特龙 细胞质 DHT 动力 蛋白 紫杉类 MDV
细胞核
生存 转移 雄激素受体 微管 DHT：双氢睾酮 雄激素效应元件
Mulero M et al. Cancer Res 2012; 72:4611-4615.
“尽管内分泌治疗可以显著消退症状，但很明 显，很多内分泌治疗都不能控制疾病的进展”
诺贝尔演讲 1966年12月13日
1. 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年第一版:pp429. 2. Osaba D, et al. J Clin Oncol 1999; 17:1654-1663. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol 1996; 14:1756-1764. 4. erry W, et al. J Urol 2002; 168:2439-2443. 5. Kantoff PW, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2506-2513. 6. Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3335-3342.
TAX327：研究结果
• 多西他赛每3周治疗组总生存期 (19.2
个月)优于米托蒽醌 (16.2个月)
(P=0.009)1 • 多西他赛每3周治疗组也有更佳的疼痛 反应和生活质量2 • Gleason评分 8-10是对阿比特龙反应
OS (%)
100 80 60 40 20 0
多西他赛每三周 多西他赛每周 米托蒽醌
经批准用于多西他赛治疗后的药物
研究 药物 总生存期获益 (月)
TAX3271 SWOG99-16(2004)2
COU-AA-301(2011)3
多西他赛
2.9
源自文库
阿比特龙
3.9
AFFIRM(2012)4
恩杂鲁胺
4.8
1. Tannock IF et al. NEJM 2004; 351:1502-1512. 2. Petrylak DP et al. NEJM 2004; 351:1513-1520. 3. De Bono J et al. NEJM 2011; 364:1995-2005. 4. Scher HI et al. NEJM 2012; 367:1187-1197.
高剂量放疗+短期ADT治疗中危前列腺癌患者
PCS III trial一项随机的前瞻性III期研究比较不同剂量的RT± 短期ADT治疗中危Pca患者
15
J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5019)
高剂量放疗+短期ADT治疗中危前列腺癌患者
PCS III trial一项随机的前瞻性研究比较不同剂量的RT± 短期ADT治疗中危Pca患者
Basch E, et al. Lancet Oncol 2013;14:1193-9.
高剂量放疗+ADT
随着放疗技术的进步，与传统70Gy相比升高剂量(74-80Gy)可改善患者的5年OS EAU、NCCN指南推荐调高剂量的根治性放疗+ADT治疗局限性PCa
一项开放标签的多中心III期随机对照研究纳入355例中危和高危Pca患者的前瞻性随机对照研究，探索高剂量(7682Gy)三维适形放疗辅助内分泌治疗的周期 3D-CRT +4 mo ADT(2mo NHT+2mo concurrent)(n=178) T1c–T3b N0M0前列腺癌患者 (N=355)
R
3D-CRT+ADT(4 mo+24mo adjuvant)(n=177)
The primary endpoint was biochemical diseasefree survival
13 Lancet Oncol 2015; 16: 320–27
高剂量放疗+戈舍瑞林长期辅助治疗可延长患者DFS和OS，降低远处转移风险
米托蒽醌每三周 71 20.7 (17.1-23.5) 0.674
Van Soest RJ et al. Eur J Cancer 2013 Aug 11. pii: S0302-2838(13)00828-2.
研究结果：Gleason 7-10亚组中 多西他赛较米托蒽醌的PSA缓解率更高
Gleason 7-10 多西他赛每三周 患者数 (例) 数据丢失的患者数 (例) PSA降低≥30% (%) 185 4 71.3 米托蒽醌每三周 164 4 51.3 62 0 67.7 Gleason 2-6 多西他赛每三周 米托蒽醌每三周 71 0 56.3
Gleason 7-10亚组
多西他赛每三周 米托蒽醌每三周 OS
1.00 0.75 0.50 0.25
Gleason 2-6亚组
多西他赛每三周 米托蒽醌每三周
25
30
35
0.00
0
5
10
15 20 时间 (月)
Gleason 2-6
25
30
35
Gleason 7-10 米托蒽醌每三周 164 14.5 (12.6-16.5) 多西他赛每三周 62 21.6 (16.8-23.7)
• 只有1/17 (2.9%) 有部分影像学缓解 • 对恩杂鲁胺无效的患者有显著较高的Gleason评分
Schrader A et al. Eur Urol 2014; 65:30-36.
恩杂鲁胺 vs. 阿比特龙？
• 没有关于恩杂鲁胺或阿比特龙治疗未曾接受过化疗患者孰优孰劣的头对头 试验数据 • PREVAIL 这项研究，间接比较看似表明，恩杂鲁胺相比阿比特龙延长至 细胞毒化疗时间，至健康相关生活质量恶化时间相似 • 进一步比较这些药物的研究将更清晰显示这些药物疗效间的差异，并揭示 最佳使用顺序
北美
(KL Noonan et al.2)
• • • • •
38 例患者于多西他赛治疗后 使用恩杂鲁胺 8% 患者PSA 降低 ≥50% 无进展生存期中位: 2.7月 只有一例部分缓解 (8%)
• • • • •
30 例患者于多西他赛治疗后 使用恩杂鲁胺 3% 患者PSA 降低 ≥50% 无进展生存期中位: 15.4周 无客观影像学缓解
P值
PSA降低≥50% (%) P值 61.9
<0.001
41.9 <0.001 58.1
0.212
47.6 0.297
Gleason评分的预测价值独立于其他预后因素
Van Soest RJ et al. Eur J Cancer 2013 Aug 11. pii: S0302-2838(13)00828-2.
1. Loriot Y et al. Ann Oncol 2013; 24:1807-1812. 2. Noonan KL et al. Ann Oncol 2013; 24:1802-1807.
使用阿比特龙的患者(在多西他赛后)对恩杂鲁胺的 治疗疗效一般
治疗反应 首选抗雄治疗 (ADT) PSA降低 ≥50% 生化进展 阿比特龙 任何PSA降低 PSA降低 >30% PSA降低 >50% 恩杂鲁胺 (在阿比特龙后) 任何PSA降低 PSA降低 >30% PSA降低 >50% 18(51.4) 13(37.1) 10(28.6) 21(60.0) 17(48.6) 16(45.7) 33(94.3) 2(5.7) N(%)
平均随访至63月时，与短期辅助相比，高剂量放疗+24mo戈舍瑞林辅助ADT可显著延长患者5年DFS p=0· 01 次要研究终点： 长期ADT治疗可显著改善5年OS和无转移生存率(p=0· 009, p=0· 01)
按照危险因素进行亚组分析，具有高危因素的Pca患者获益更多
14
Lancet Oncol 2015; 16: 320–27
PSA PFS
20
0.50 0.25 0.00
0.25
0.00
Mezynski J et al. Ann Oncol 2012; 23:2943-2947. Schweizer MT, et al. Eur Urol 2014; 66(4):646-652.
多西他赛治疗前使用阿比特龙
• FDA和EMA批准阿比特龙在多西他赛治疗前的情况下使用 (COU-302)
不佳的预测因子 (OR 0.60;95% CI
0.39-0.85)3
1006例mCRPC男性患者随机接受: • 多西他赛 每3周 + 强的松 • 多西他赛 每周 + 强的松 • 米托蒽醌 + 强的松
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 时间 (月)
1. Berthold DR et al. JCO 2008; 26(2):242-245. 2. Tannock IF et al. NEJM 2004; 351:1502-1512. 3. Azria D et al. JCO 2012; 30(suppl 5 abstr 149).
100 80 PFS (%) 60 40 20 0 0 阿比特龙-泼尼松 (n=546) 仅泼尼松 (n=542)
16.5个月 8.3个月
HR, 0.53 (95%CI, 0.45-0.62) P<0.001 6 12 时间 (月) 18 24 30
Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013; 368:138-148.
前列腺癌的化疗
• 前列腺癌过去被认为是一种对化疗不敏感的恶 性肿瘤1
• 1988-1992年间，先后曾有26种化疗药物被用 于前列腺癌单药化疗1
– 总体有效率：仅8.7% – 中位生存期：10-12个月
• 近年研究标明化疗和生物治疗对复发、转移的 晚期前列腺癌患者亦具有较好的疗效1
• 1996年一项随机研究2,3显示米托蒽醌联合低剂 量强的松较强的松单药缓解疼痛并改善生活质 量，该发现随后得到其他三项研究的验证4-6
TAX327：Gleason 7-10亚组 多西他赛较米托蒽醌的OS获益最显著
1.00
0.75 OS 0.50 0.25 0.00 0 5 10 15 20 时间 (月)
多西他赛每三周 患者数 (例) 中位OS (月) (95%CI) Log-rank P值 185 18.9 (16.7-21.2) 0.009
Beer TM, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 4):abstract LBA1.
多西他赛 & 阿比特龙/恩扎鲁胺的治疗顺序
• 对阿比特龙/恩杂鲁胺产生耐受后紫杉类的疗效降低
• 予以恩杂鲁胺后阿比特龙便无效；反之亦然
• 与近期的回顾性临床观察一致*
欧洲
(Y Loriot et al.1)
多西他赛治疗前使用恩扎鲁胺
• 一项在未曾接受过化疗的mCRPC患者中评价恩杂鲁胺 vs. 安慰剂的临床疗效
PREVAIL研究 中期分析
1717例未曾接受过化疗的 无症状或轻微症状的转移性 前列腺癌患者纳入研究
160 mg/d 恩杂鲁胺 R 安慰剂
结果显示： • 恩杂鲁胺降低死亡风险 30%，降低影像学进展风险81% • 恩杂鲁胺组估算中位OS 为32.4个月，安慰剂组 30.2个月 • 根据影像学结果，恩杂鲁胺使59%患者(安慰剂组5%)的软组织疾病获得完全或部分缓解 • 与安慰剂相比，恩杂鲁胺延迟开始化疗时间17个月(中位值)
多西他赛 & 阿比特龙/恩扎鲁胺的治疗顺序
35名未经化疗的mCRPC患者，接受阿比特龙治疗至疾病进展后多西他赛治疗
TAX3271 (多西他赛 q3w) PSA 降低 ≥50% 至PSA进展时间 (中位) 总生存期 (中位) 45% 7.7月 18.9月 *I-II期(阿比特龙→多西他赛) 26% 4.6月 12.5月
1.00 0.75 PFS 0.50
119名既往曾/未曾接受阿比特龙治疗mCRPC患者的回顾性分析
仅多西他赛 (n=94) 中位PFS：7.6个月 (95%CI, 6.2-8.4) 阿比特龙-多西他赛 (n=24) 中位PFS：4.4个月 (95%CI, 3.1-6.7) P=0.003 0 5 10 时间 (月) 15 1.00 0.75 仅多西他赛 (n=92) 中位PSA-PFS：6.7个月 (95%CI, 5.3-7.6) 阿比特龙-多西他赛 (n=24) 中位PSA-PFS：4.1个月 (95%CI, 2.8-5.8) P=0.002 0 5 10 时间 (月) 15 20