铁死亡调控机制与肿瘤发生与治疗的研究进展
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
铁死亡调控机制与肿瘤发生与 治疗的研究进展
郭仪青１ 陈 广２
（１华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉 ４３００３０； ２华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科，武汉 ４３００３０）
摘要 铁死亡是一种不同于凋亡与坏死的新细胞死亡方式，它与铁代谢及氧化损伤具有高度相关 性，并以胞质和脂质的活性氧明显增多、线粒体体积变小以及膜密度增厚为死亡标志。近来研究者 发现铁死亡在许多疾病中发挥着重要的作用。本文通过对铁死亡及其机制的总结分析，阐明铁死 亡及其机制在肿瘤发生与治疗中相关研究和最新进展。 关键词 铁死亡；铁代谢；肿瘤；脂质过氧化；诱导剂；抑制剂 中图分类号 Ｒ７３０
ＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＴｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ ＧＵＯＹｉＱｉｎｇ１，ＣＨＥＮＧｕａｎｇ２（１ＴｏｎｇｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００３０，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉ ｃｉｎｅ，ＴｏｎｇｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ
细胞凋亡的抑制剂所抑制，但却可以被铁螯合剂或 铁摄入的抑制剂所阻断，据此，亦有观点认为测量铁 丰度和谷胱甘肽过氧化物酶 ４（ＧＰＸ４）活性也是铁 死亡测定的一种方式［３］。
二、铁死亡相关机制 （一）氧化应激途径 胱氨酸谷氨酸反向转运 体（ＳｙｓｔｅｍＸｃ）是由跨膜转运蛋白 ＳＬＣ７Ａ１１及跨膜 调节蛋白 ＳＬＣ３Ａ２组成的胞内抗氧化体系，可将 Ｃｙｓ （胱氨酸）还原为半胱氨酸，并参与合成谷胱 甘 肽 （ＧＳＨ），ＧＳＨ可在 ＧＳＨ过氧化物酶 （ＧＰＸ）的作用 下 还 原 活 性 氧 及 活 性 氮 ，具 有 抗 氧 化 作 用 。有 研 究 认 为 ，胱 氨 酸 是 ＧＳＨ合 成 的 限 制 因 子［４］，因 此
国家自然科学基金（８１７７４２５９；源自文库１４０３２４３）资助课题
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
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ＳｙｓｔｅｍＸｃ间接成为 ＧＳＨ合成的限制因素。当 Ｓｙｓ ｔｅｍＸｃ及相关反应物的活性及数量受到影响时，细 胞内活性氧生成与降解失去平衡，铁死亡即可被触 发。早期研究发现［５］，细胞外胱氨酸是 ＨｅＬａ和其 他培养细胞生长所必需的：在无胱氨酸的培养基中 培养的人成纤维细胞由于谷胱甘肽耗尽而死亡，并 且这种死亡可 被 亲 脂 性 抗 氧 化 剂 α生 育 酚 阻 止。 铁螯合剂去铁胺也可以防止这种细胞死亡，而抑制 ＳｙｓｔｅｍＸｃ可 引 起 细 胞 铁 死 亡 的 发 生［６］。 此 外， ＧＣＬＣ基 因 的 产 物 可 参 与 合 成 谷 胱 甘 肽，ＧＬＳ２及 ＧＯＴ１基因的 产 物 参 与 合 成 谷 氨 酰 胺，上 述 基 因 均 已被证实与铁死亡相关［７］。ＰＣ１２细胞实验中观察 到氧化应激可引起细胞线粒体功能障碍及铁死亡的 发生，且线粒体功能障碍可被 ＦＥＲ１逆转［８］。也有 发现表明铁死亡过程中活性氧的产生与 ＮＡＤＰＨ氧 化酶（ＮＯＸｓ）有关。因此，氧化应激途径是铁死亡过 程中重要的 步 骤 ，并 可 由 多 种 基 因 及 其 相 关 产 物 影响。
４３００３０，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎｅｗｗａｙｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｔｈａｔｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍ ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｉｔｒｅｌａｔｅｄ ｃｌｏｓｅｌｙｔｏｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅ，ｓｙｍｂｏｌｉｚｅｄｗｉｔｈａｍａｒｋｅｄｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ）ｉｎｃｙｔｏｐｌａｓｍ ａｎｄｌｉｐｉｄ，ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｖｏｌｕｍｅ，ａｎｄｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇｏｆｃｅｌｌｍｅｍ ｂｒａｎｅ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅａｎｄａｎａｌｙｚｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅ ｓｅａｒｃｈｏｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ；ｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｔｕｍｏｒｓ；ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ；ｉｎｄｕｃｅｒｓ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
Ｄｏｌｌ等［９］认为，铁死亡是由 ＧＰＸ４控制的细胞 死亡方式，后证实 ＡＣＳＬ４和 ＬＰＣＡＴ３涉及细胞膜中 多不饱和脂肪酸ＰＥ（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ（ＰＵ ＦＡｓ））的生物合成和重塑，缺乏 ＡＣＳＬ４和 ＬＰＣＡＴ３ 所表达的基因产物将耗尽脂质过氧化物的底物，抑 制脂质过氧化，增加了对铁死亡的抵抗性。多不饱 和脂肪酸和脂质的氧化变质称为脂质过氧化，是铁 死亡中重要过程，而脂质过氧化作用可通过酶和非 酶两种途径进行，因此此过程的抑制剂也分为两类： 脂质自氧化相关过程抑制剂（如自由基捕捉抗氧化 剂，ＲＴＡｓ）和脂氧合酶抑制 剂。前 者 较 为 常 见，如 Ｌｉｐ１，是 第 一 个 被 确 定 为 脂 质 体 抑 制 剂 的 分 子，它 改善了 Ｇｐｘ４缺陷的遗传模型中的铁死亡相关的急 性肾衰竭，具有体内抗铁死亡的活性［１０］。而脂氧合 酶抑制剂根 据 其 作 用 机 理 分 可 为 五 大 类：（１）氧 化 还原抑制剂：使活性部位铁原子保持（无活性）还原 形式；（２）通过除去活性位点铁而使酶失活的铁螯 合剂；（３）可以占据活性位点的竞争性抑制剂，可排 除底物的结合；（４）使酶不可逆地失活的基质；（５） 通过与远离底物结合点的其他位点结合而影响酶活 性的变构抑制剂［１１］。一些报道指出，多种脂氧合酶 抑制剂比单一脂氧合酶靶向剂具有更强的细胞保护 作用［１２］。因此，脂质过氧化抑制剂或许会成为重要 的铁死亡相关治疗研究方向。
一、铁死亡 铁死亡是一种依赖铁聚集（部分文献中称铁过
载）的细胞死亡方式，可由多种小分子物质诱导，本 质上是由于铁过载造成的细胞内脂质氧化物代谢失 调，ＲＯＳ大量产生而引起的细胞死亡。２０１２年 Ｄｉｘ ｏｎ等［１］在研究 ｅｒａｓｔｉｎ的作用机制时发现并命名了 这一新型的铁依赖性细胞氧化损伤的细胞死亡方 式。铁死亡不同于传统的凋亡，不能由凋亡抑制剂 抑制。此外，它也不需要凋亡蛋白，不会消耗能量， 不会发生细胞内的钙超载，没有凋亡标志物。铁死 亡仅以胞质和脂质的活性氧增多、线粒体变小以及 双层膜的厚度增加为死亡标志。因此有观点认为， 测量脂质过氧化及 ＡＣＳＬ４对于评估特定情况下铁 死亡过程 的 发 生 是 必 不 可 少 的［２］。 铁 死 亡 无 法 由
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
铁死亡调控机制与肿瘤发生与 治疗的研究进展
郭仪青１ 陈 广２
（１华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉 ４３００３０； ２华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科，武汉 ４３００３０）
摘要 铁死亡是一种不同于凋亡与坏死的新细胞死亡方式，它与铁代谢及氧化损伤具有高度相关 性，并以胞质和脂质的活性氧明显增多、线粒体体积变小以及膜密度增厚为死亡标志。近来研究者 发现铁死亡在许多疾病中发挥着重要的作用。本文通过对铁死亡及其机制的总结分析，阐明铁死 亡及其机制在肿瘤发生与治疗中相关研究和最新进展。 关键词 铁死亡；铁代谢；肿瘤；脂质过氧化；诱导剂；抑制剂 中图分类号 Ｒ７３０
ＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＴｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ ＧＵＯＹｉＱｉｎｇ１，ＣＨＥＮＧｕａｎｇ２（１ＴｏｎｇｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００３０，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉ ｃｉｎｅ，ＴｏｎｇｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ
细胞凋亡的抑制剂所抑制，但却可以被铁螯合剂或 铁摄入的抑制剂所阻断，据此，亦有观点认为测量铁 丰度和谷胱甘肽过氧化物酶 ４（ＧＰＸ４）活性也是铁 死亡测定的一种方式［３］。
二、铁死亡相关机制 （一）氧化应激途径 胱氨酸谷氨酸反向转运 体（ＳｙｓｔｅｍＸｃ）是由跨膜转运蛋白 ＳＬＣ７Ａ１１及跨膜 调节蛋白 ＳＬＣ３Ａ２组成的胞内抗氧化体系，可将 Ｃｙｓ （胱氨酸）还原为半胱氨酸，并参与合成谷胱 甘 肽 （ＧＳＨ），ＧＳＨ可在 ＧＳＨ过氧化物酶 （ＧＰＸ）的作用 下 还 原 活 性 氧 及 活 性 氮 ，具 有 抗 氧 化 作 用 。有 研 究 认 为 ，胱 氨 酸 是 ＧＳＨ合 成 的 限 制 因 子［４］，因 此
国家自然科学基金（８１７７４２５９；源自文库１４０３２４３）资助课题
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
·８９·
ＳｙｓｔｅｍＸｃ间接成为 ＧＳＨ合成的限制因素。当 Ｓｙｓ ｔｅｍＸｃ及相关反应物的活性及数量受到影响时，细 胞内活性氧生成与降解失去平衡，铁死亡即可被触 发。早期研究发现［５］，细胞外胱氨酸是 ＨｅＬａ和其 他培养细胞生长所必需的：在无胱氨酸的培养基中 培养的人成纤维细胞由于谷胱甘肽耗尽而死亡，并 且这种死亡可 被 亲 脂 性 抗 氧 化 剂 α生 育 酚 阻 止。 铁螯合剂去铁胺也可以防止这种细胞死亡，而抑制 ＳｙｓｔｅｍＸｃ可 引 起 细 胞 铁 死 亡 的 发 生［６］。 此 外， ＧＣＬＣ基 因 的 产 物 可 参 与 合 成 谷 胱 甘 肽，ＧＬＳ２及 ＧＯＴ１基因的 产 物 参 与 合 成 谷 氨 酰 胺，上 述 基 因 均 已被证实与铁死亡相关［７］。ＰＣ１２细胞实验中观察 到氧化应激可引起细胞线粒体功能障碍及铁死亡的 发生，且线粒体功能障碍可被 ＦＥＲ１逆转［８］。也有 发现表明铁死亡过程中活性氧的产生与 ＮＡＤＰＨ氧 化酶（ＮＯＸｓ）有关。因此，氧化应激途径是铁死亡过 程中重要的 步 骤 ，并 可 由 多 种 基 因 及 其 相 关 产 物 影响。
４３００３０，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎｅｗｗａｙｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｔｈａｔｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍ ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｉｔｒｅｌａｔｅｄ ｃｌｏｓｅｌｙｔｏｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅ，ｓｙｍｂｏｌｉｚｅｄｗｉｔｈａｍａｒｋｅｄｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ）ｉｎｃｙｔｏｐｌａｓｍ ａｎｄｌｉｐｉｄ，ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｖｏｌｕｍｅ，ａｎｄｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇｏｆｃｅｌｌｍｅｍ ｂｒａｎｅ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅａｎｄａｎａｌｙｚｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅ ｓｅａｒｃｈｏｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ；ｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｔｕｍｏｒｓ；ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ；ｉｎｄｕｃｅｒｓ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
Ｄｏｌｌ等［９］认为，铁死亡是由 ＧＰＸ４控制的细胞 死亡方式，后证实 ＡＣＳＬ４和 ＬＰＣＡＴ３涉及细胞膜中 多不饱和脂肪酸ＰＥ（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ（ＰＵ ＦＡｓ））的生物合成和重塑，缺乏 ＡＣＳＬ４和 ＬＰＣＡＴ３ 所表达的基因产物将耗尽脂质过氧化物的底物，抑 制脂质过氧化，增加了对铁死亡的抵抗性。多不饱 和脂肪酸和脂质的氧化变质称为脂质过氧化，是铁 死亡中重要过程，而脂质过氧化作用可通过酶和非 酶两种途径进行，因此此过程的抑制剂也分为两类： 脂质自氧化相关过程抑制剂（如自由基捕捉抗氧化 剂，ＲＴＡｓ）和脂氧合酶抑制 剂。前 者 较 为 常 见，如 Ｌｉｐ１，是 第 一 个 被 确 定 为 脂 质 体 抑 制 剂 的 分 子，它 改善了 Ｇｐｘ４缺陷的遗传模型中的铁死亡相关的急 性肾衰竭，具有体内抗铁死亡的活性［１０］。而脂氧合 酶抑制剂根 据 其 作 用 机 理 分 可 为 五 大 类：（１）氧 化 还原抑制剂：使活性部位铁原子保持（无活性）还原 形式；（２）通过除去活性位点铁而使酶失活的铁螯 合剂；（３）可以占据活性位点的竞争性抑制剂，可排 除底物的结合；（４）使酶不可逆地失活的基质；（５） 通过与远离底物结合点的其他位点结合而影响酶活 性的变构抑制剂［１１］。一些报道指出，多种脂氧合酶 抑制剂比单一脂氧合酶靶向剂具有更强的细胞保护 作用［１２］。因此，脂质过氧化抑制剂或许会成为重要 的铁死亡相关治疗研究方向。
一、铁死亡 铁死亡是一种依赖铁聚集（部分文献中称铁过
载）的细胞死亡方式，可由多种小分子物质诱导，本 质上是由于铁过载造成的细胞内脂质氧化物代谢失 调，ＲＯＳ大量产生而引起的细胞死亡。２０１２年 Ｄｉｘ ｏｎ等［１］在研究 ｅｒａｓｔｉｎ的作用机制时发现并命名了 这一新型的铁依赖性细胞氧化损伤的细胞死亡方 式。铁死亡不同于传统的凋亡，不能由凋亡抑制剂 抑制。此外，它也不需要凋亡蛋白，不会消耗能量， 不会发生细胞内的钙超载，没有凋亡标志物。铁死 亡仅以胞质和脂质的活性氧增多、线粒体变小以及 双层膜的厚度增加为死亡标志。因此有观点认为， 测量脂质过氧化及 ＡＣＳＬ４对于评估特定情况下铁 死亡过程 的 发 生 是 必 不 可 少 的［２］。 铁 死 亡 无 法 由