药物代谢PPT课件
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7
微粒体药物代谢酶系
微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和 线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。
内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜， 表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质 网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重 要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作 用。
在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中， 并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进 而向胆汁或血液排出。
13
慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于 代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒 反应
快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于 血药浓度过低而导致治疗失败。
P450的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这 种基因缺陷可能是由于遗传变异所造成的。
14
举例
日本人约20%为CYP2C19酶的慢代谢者，而白 种人仅有3%；反之，白种人约有7%为 CYP2D6 酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%。
反应
19
二、药物代谢的部位
肝脏：
最重要的代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢 和Ⅱ相代谢所需的各种酶，因此大多数药 物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。 其反应以氧化反应为主。
20
胃肠道：
药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢 也十分重要。
胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞， 主要有CYP3A、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移 酶、乙酰转移酶等。
10
细胞色素P450生物学特性（1）
P450命名是依据该酶系还原后与CO结合形成复合 物，在波长450nm处呈现吸收峰。
P450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、 脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。
P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60 ％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一 亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如CYP2D6。
活性 降低
5
异烟肼的代谢
6
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的
催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物 结构的变化。 药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞 液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 分为：
微粒体酶系：肝脏 非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等
12
细胞色素P450生物学特性（3）
P450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广 泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4 等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内 代谢。
P450酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属 的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异， 可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型SM (slow metabolizer)或 弱代谢型PM (poor metabolizer)。
第五章 药物代谢
1
第一节 概 述
药物代谢 (metabolism,biotransformation)： 药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系 列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。 反映了机体对外来药物的处理能力。
绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大， 有利于排出体外 。
药物的代谢与其药理作用密切相关。
11
细胞色素P450生物学特性（2）
CYP分为三大类：
线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。
微粒体CYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催 化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。
第三类CYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒 体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列 腺素、血栓素、维生素D3以及胆固醇等的代谢， 也可以催化部分药物的代谢。
8
9
药酶
广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。 在药物代谢中，执行I相代谢的位于内质网的依赖
细胞色素P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶， 这是狭义上的药酶。 P450是最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能 氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反 应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。
2
代谢的结果
使药物失去活性：如普鲁卡因 使药物降低活性：如氯丙嗪 去甲氯丙嗪 使药物活性增强：如非那西丁 对乙酰氨基酚 使药理作用激活：无药理活性 代谢 有药理活性
如前体药物左旋多巴 多巴胺 产生毒性代谢物：如异烟肼
3
普鲁卡因的水解
+
失去 活性
4
+H2O （二乙氨基乙醇）
氯丙嗪的代谢
18
举例
酯酶催化各类酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 N-乙酰转移酶催化乙酰化反应 丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基化 巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化
16
混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制
黄素蛋白
氧化 型
还原型
17
非微粒体酶系
在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。
主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。
不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。
这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。
质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较 多，是由于其被CYP2C19酶代谢，日本人中约 1/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快 代谢型的血药峰浓度相差约7倍。
因此对P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预 防不良反应有着重要意义。
15
细胞色素P450生物学特性（4）
P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药 物可对P450酶产生诱导作用Biblioteka Baidu使某些P450酶的 量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英 钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多 药物可以选择性的抑制某些P450酶，使其活性 明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素， 它可使茶碱和安替比林的清除率降低。
微粒体药物代谢酶系
微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和 线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。
内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜， 表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质 网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重 要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作 用。
在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中， 并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进 而向胆汁或血液排出。
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慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于 代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒 反应
快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于 血药浓度过低而导致治疗失败。
P450的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这 种基因缺陷可能是由于遗传变异所造成的。
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举例
日本人约20%为CYP2C19酶的慢代谢者，而白 种人仅有3%；反之，白种人约有7%为 CYP2D6 酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%。
反应
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二、药物代谢的部位
肝脏：
最重要的代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢 和Ⅱ相代谢所需的各种酶，因此大多数药 物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。 其反应以氧化反应为主。
20
胃肠道：
药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢 也十分重要。
胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞， 主要有CYP3A、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移 酶、乙酰转移酶等。
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细胞色素P450生物学特性（1）
P450命名是依据该酶系还原后与CO结合形成复合 物，在波长450nm处呈现吸收峰。
P450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、 脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。
P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60 ％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一 亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如CYP2D6。
活性 降低
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异烟肼的代谢
6
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的
催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物 结构的变化。 药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞 液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 分为：
微粒体酶系：肝脏 非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等
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细胞色素P450生物学特性（3）
P450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广 泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4 等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内 代谢。
P450酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属 的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异， 可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型SM (slow metabolizer)或 弱代谢型PM (poor metabolizer)。
第五章 药物代谢
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第一节 概 述
药物代谢 (metabolism,biotransformation)： 药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系 列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。 反映了机体对外来药物的处理能力。
绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大， 有利于排出体外 。
药物的代谢与其药理作用密切相关。
11
细胞色素P450生物学特性（2）
CYP分为三大类：
线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。
微粒体CYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催 化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。
第三类CYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒 体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列 腺素、血栓素、维生素D3以及胆固醇等的代谢， 也可以催化部分药物的代谢。
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药酶
广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。 在药物代谢中，执行I相代谢的位于内质网的依赖
细胞色素P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶， 这是狭义上的药酶。 P450是最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能 氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反 应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。
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代谢的结果
使药物失去活性：如普鲁卡因 使药物降低活性：如氯丙嗪 去甲氯丙嗪 使药物活性增强：如非那西丁 对乙酰氨基酚 使药理作用激活：无药理活性 代谢 有药理活性
如前体药物左旋多巴 多巴胺 产生毒性代谢物：如异烟肼
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普鲁卡因的水解
+
失去 活性
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+H2O （二乙氨基乙醇）
氯丙嗪的代谢
18
举例
酯酶催化各类酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 N-乙酰转移酶催化乙酰化反应 丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基化 巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化
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混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制
黄素蛋白
氧化 型
还原型
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非微粒体酶系
在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。
主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。
不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。
这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。
质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较 多，是由于其被CYP2C19酶代谢，日本人中约 1/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快 代谢型的血药峰浓度相差约7倍。
因此对P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预 防不良反应有着重要意义。
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细胞色素P450生物学特性（4）
P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药 物可对P450酶产生诱导作用Biblioteka Baidu使某些P450酶的 量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英 钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多 药物可以选择性的抑制某些P450酶，使其活性 明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素， 它可使茶碱和安替比林的清除率降低。