细胞凋亡ppt课件(自制)
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肿瘤与细胞凋亡PPT课件
VS
机遇
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等 技术的发展，我们可以更深入地了解肿瘤 细胞凋亡的机制，发现新的治疗靶点。同 时，随着免疫治疗和基因治疗等新型治疗 方法的出现，也为肿瘤细胞凋亡的研究提 供了新的思路和手段。
肿瘤细胞凋亡研究的前沿技术与方法
单细胞测序技术
可以对单个细胞进行基因组、转 录组和蛋白质组测序，从而更准 确地了解肿瘤细胞凋亡的机制和 过程。
肿瘤与细胞凋亡PPT 课件
contents
目录
• 肿瘤概述 • 细胞凋亡概述 • 肿瘤与细胞凋亡的关系 • 肿瘤细胞凋亡的研究进展 • 展望与未来研究方向
01
肿瘤概述
肿瘤的定义与分类
肿瘤的定义
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下， 局部组织的某一个细胞在基因水平上 失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路研究
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路
研究肿瘤细胞凋亡的信号转导通路，包括死亡受体通路、线粒体通路等，有助于揭示肿 瘤细胞凋亡的调控机制。
肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控
研究肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控，包括各种激酶、磷酸酶等对凋亡过程的调控作 用，有助于发现新的治疗策略。
肿瘤细胞凋亡与其他生物过程的相互作用研究
肿瘤细胞凋亡与自噬的相 互作用
研究肿瘤细胞凋亡与自噬之间的相互作用， 有助于深入了解肿瘤细胞的生存与死亡平衡 。
肿瘤细胞凋亡与免疫系统 的相互作用
研究肿瘤细胞凋亡与免疫系统之间的相互作 用，有助于发现新的免疫治疗策略。
05
展望与未来研究方向
肿瘤细胞凋亡研究的挑战与机遇
挑战
肿瘤细胞凋亡的机制复杂，涉及多种基 因和信号通路的相互作用，研究难度较 大。同时，肿瘤细胞常常通过多种途径 抵抗细胞凋亡，导致治疗难度增加。
4.3 细胞凋亡是编程性死亡 课件(共17张PPT)浙科版(2019)必修一
单细胞生物
个体衰老与死亡＝细胞衰老与死亡
多细胞生物
个体衰老与死亡＝细胞衰老与死亡 细胞普遍衰老与死亡
细胞衰老的机制
原因：细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境损伤作用 后，因缺乏完善的修复，使遗传物质“差错”积累所致。
影响因素： （1）“端粒DNA”长度影响细胞增殖的次数。 （2）衰老相关基因的活化导致细胞衰老。 （3）细胞代谢产物（如脂褐质）的积累。 （4）自由基攻击生物体内的DNA、蛋白质、磷脂等。 （5）机体自我修复能力下降，遗传物质差错积累。
收缩、碎裂、溶解； 4.线粒体体积增大,数量减少； 5.细胞内多种酶的活性降低（水解酶除外）, 6.呼吸变慢。
衰老症状与原因分析
衰老症状
原因分析
皮肤干燥、发皱 细胞水分减少，体积减小
头发变白
细胞内的酶活性降低
老人斑性功能改变
细胞呼吸速度减慢
个体衰老与细胞衰老的关系
课后练习P121:DCAA 1.（1）分生区 （2）间期 DNA复制与相关蛋白质合成（3）中 期 后期 2.（1）10%盐酸 中期 少 可可碱抑制纺锤丝的形成
课后练习P128:DA
课后练习P1134:CBC 1.（1）增加 水解酶（蛋白酶和肽酶）（2）自噬体的产生量减少
14答案 (1)线粒体内膜 三 (2) 细胞质基质 ATP C－9酶前体转化为活 化的C－9酶 (3)编程性 基因 溶酶体
4.3细胞凋亡是编程性死亡
...
岁 月 的 痕 迹
衰老（老化）：通常指生物个体发育成熟后，随着年龄的增 加，机能减退，内环境稳定下降，趋向死亡的不可逆现象。
细胞衰老的特征
1.膜脂氧化导致细胞膜流动性降低，使物质运输功 能降低。
2.细胞质色素积累、空泡形成； 3.细胞核体积增大，染色加深，核膜内折，染色质
个体衰老与死亡＝细胞衰老与死亡
多细胞生物
个体衰老与死亡＝细胞衰老与死亡 细胞普遍衰老与死亡
细胞衰老的机制
原因：细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境损伤作用 后，因缺乏完善的修复，使遗传物质“差错”积累所致。
影响因素： （1）“端粒DNA”长度影响细胞增殖的次数。 （2）衰老相关基因的活化导致细胞衰老。 （3）细胞代谢产物（如脂褐质）的积累。 （4）自由基攻击生物体内的DNA、蛋白质、磷脂等。 （5）机体自我修复能力下降，遗传物质差错积累。
收缩、碎裂、溶解； 4.线粒体体积增大,数量减少； 5.细胞内多种酶的活性降低（水解酶除外）, 6.呼吸变慢。
衰老症状与原因分析
衰老症状
原因分析
皮肤干燥、发皱 细胞水分减少，体积减小
头发变白
细胞内的酶活性降低
老人斑性功能改变
细胞呼吸速度减慢
个体衰老与细胞衰老的关系
课后练习P121:DCAA 1.（1）分生区 （2）间期 DNA复制与相关蛋白质合成（3）中 期 后期 2.（1）10%盐酸 中期 少 可可碱抑制纺锤丝的形成
课后练习P128:DA
课后练习P1134:CBC 1.（1）增加 水解酶（蛋白酶和肽酶）（2）自噬体的产生量减少
14答案 (1)线粒体内膜 三 (2) 细胞质基质 ATP C－9酶前体转化为活 化的C－9酶 (3)编程性 基因 溶酶体
4.3细胞凋亡是编程性死亡
...
岁 月 的 痕 迹
衰老（老化）：通常指生物个体发育成熟后，随着年龄的增 加，机能减退，内环境稳定下降，趋向死亡的不可逆现象。
细胞衰老的特征
1.膜脂氧化导致细胞膜流动性降低，使物质运输功 能降低。
2.细胞质色素积累、空泡形成； 3.细胞核体积增大，染色加深，核膜内折，染色质
《细胞凋亡信号通路》课件
细胞增殖与细胞凋亡的平衡
研究细胞凋亡与细胞增殖之间的平衡关系，理解其在组织发育和肿瘤形成中的作用。
细胞凋亡与自噬的相互作用
探索细胞凋亡与自噬之间的相互影响，揭示其在维持细胞稳态和疾病发展中的作用。
细胞凋亡与细胞信号转导通路的关系
解析细胞凋亡与其他信号转导通路之间的联系和相互作用，为药物研发提供新的靶点。
01
02
03
肿瘤细胞通过抑制细胞凋亡信号通路，逃逸机体免疫监视，实现恶性增殖。
细胞凋亡信号通路的异常与肿瘤的发生、发展密切相关，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。
针对肿瘤细胞中细胞凋亡信号通路的异常，开发新型抗肿瘤药物和治疗策略，具有重要的临床意义。
神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，其发病机制与细胞凋亡信号通路的异常密切相关。
神经元细胞的凋亡是神经退行性疾病发生发展的重要病理过程，对神经元细胞的保护和凋亡的抑制是治疗神经退行性疾病的重要方向。
研究细胞凋亡信号通路在神经退行性疾病中的作用，有助于深入理解疾病的发病机制，为治疗提供新的思路和方法。
心肌细胞的凋亡可以导致心肌功能减退、心室重构等病理改变，进一步加重心血管疾病的发展。
细胞凋亡的调控机制
CATALOGUE
03
基因突变与细胞凋亡
基因突变可以影响细胞凋亡的敏感性，一些基因的突变可以促进或抑制凋亡过程。
基因组稳定性与细胞凋亡
基因组的稳定性对于细胞的生存和凋亡具有重要意义，某些基因与维持基因组稳定性相关，从而影响细胞凋亡。
基因表达调控
基因表达的改变是细胞凋亡的重要调控方式之一，某些基因在凋亡过程中被激活或抑制，从而影响细胞命运。
线粒体通路概述：线粒体通路是一种由线粒体释放的凋亡相关分子介导的凋亡信号转导通路。当细胞受到某些刺激时，线粒体会释放出凋亡相关分子，如细胞色素C和Smac等，这些分子会进一步激活下游的caspase级联反应，导致细胞凋亡。
流式细胞凋亡分析PPT课件
7
细胞凋亡的特征
形态学特征：
电镜下，细胞核内可见高电子密度区， 这是核DNA在核小体连接处断裂成核小体 后，在异染色质区聚集形成的染色质浓缩 块。染色质聚集区以外的低电子密度区为 透明区，是由于核孔变大导致其通透性增 加，细胞质中水分不断渗入而造成。线粒 体增殖，呈空泡化。内质网腔扩大，为凋 亡细胞形成自噬体提供包裹膜。细胞骨架 变得致密、紊乱。
流式细胞凋亡分析
1
概念
细胞凋亡（apoptosis）是指有核细胞 在一定条件下通过启动其内部自身机制， 主要是通过内源性DNA内切酶的激活而发 生的细胞死亡过程。细胞凋亡是受基因控 制的一种主动性细胞自杀过程，是生物体 中一种普遍存在的现象。
2
概念
细胞凋亡是维持人体正常生理过程和功 能活动所必需的，是多细胞生物生命活动 过程中不可缺少的组成内容，是其藉以存 活的需要，贯穿了生物全部生命周期中。
目前已发现15个caspase家族成员，分 别命名为caspase-1～15，并根据其功能 特点分成两类，即启动caspase(caspase2、8、9、10）和效应caspase(caspase3、 6、7）。
16
细胞凋亡的特征
生化特征：
1 caspase蛋白酶：
启动caspase作用于凋亡信号触发后上 游的不可逆位点。效应caspase由启动胱冬 肽酶激活，作用于下游的执行位点，裂解 细胞成凋亡小体。分子结构相互联系的这 两部分影响线粒体，通过线粒体方式执行 凋亡的信号。bcl-2家族成员能调节执行位 点的进程。
8
细胞凋亡的特征
形态学特征：
9
细胞凋亡的特征
形态学特征：
10
细胞凋亡的特征
形态学特征： 共聚焦显微镜观察，凋亡细胞膜电位和
细胞凋亡的特征
形态学特征：
电镜下，细胞核内可见高电子密度区， 这是核DNA在核小体连接处断裂成核小体 后，在异染色质区聚集形成的染色质浓缩 块。染色质聚集区以外的低电子密度区为 透明区，是由于核孔变大导致其通透性增 加，细胞质中水分不断渗入而造成。线粒 体增殖，呈空泡化。内质网腔扩大，为凋 亡细胞形成自噬体提供包裹膜。细胞骨架 变得致密、紊乱。
流式细胞凋亡分析
1
概念
细胞凋亡（apoptosis）是指有核细胞 在一定条件下通过启动其内部自身机制， 主要是通过内源性DNA内切酶的激活而发 生的细胞死亡过程。细胞凋亡是受基因控 制的一种主动性细胞自杀过程，是生物体 中一种普遍存在的现象。
2
概念
细胞凋亡是维持人体正常生理过程和功 能活动所必需的，是多细胞生物生命活动 过程中不可缺少的组成内容，是其藉以存 活的需要，贯穿了生物全部生命周期中。
目前已发现15个caspase家族成员，分 别命名为caspase-1～15，并根据其功能 特点分成两类，即启动caspase(caspase2、8、9、10）和效应caspase(caspase3、 6、7）。
16
细胞凋亡的特征
生化特征：
1 caspase蛋白酶：
启动caspase作用于凋亡信号触发后上 游的不可逆位点。效应caspase由启动胱冬 肽酶激活，作用于下游的执行位点，裂解 细胞成凋亡小体。分子结构相互联系的这 两部分影响线粒体，通过线粒体方式执行 凋亡的信号。bcl-2家族成员能调节执行位 点的进程。
8
细胞凋亡的特征
形态学特征：
9
细胞凋亡的特征
形态学特征：
10
细胞凋亡的特征
形态学特征： 共聚焦显微镜观察，凋亡细胞膜电位和
细胞凋亡和细胞自噬ppt课件
39
Caspases are produced as zymogens
40
Lavrik IN, J Clin Invest. 2005;115:2665-72
Scheme of procaspase-8 processing at the CD95 DISC
41
Lavrik IN, J Clin Invest. 2005;115:2665-72
9
Necrosis
Apoptosis
10
发生条件
细胞膜 细胞器 细胞核
细胞
炎症反应
细胞凋亡与细胞坏死在形态上的主要区别
细胞凋亡
细胞坏死
多为生理性 单个细胞丢失 发泡，完整 结构保留 核凝集断裂 染色质均一浓缩 皱缩形成凋亡小体 被邻近正常和巨噬细胞吞噬 无，不释放内容物
病理性（偶然刺激） 成群细胞死亡 破裂，不完整 破坏 核破碎溶解
ICE ICH-1/Nedd-2 CPP32/Yama TX ICH-2 ICErel II ICErel III Ty Mch-2 Mch-3 MACH FLICE Mch-5 ICE/LAP6 Mch-6 Mch-4 FLICE-2 ICH3 ER apoptosis-specific ERICE MICE
23
Apoptosis and survival during B lymphocyte development
24
Apoptosis Inducers
• 物理因素：X-射线、热休克等； • 化学因素：过氧化氢、乙醇、8氯腺苷、氨
甲蝶呤、苯丁酸氮芥、三尖杉酯碱等； • 生物因素：某些细胞因子表达水平变化、蛋白分
necrosisapoptosis细胞凋亡与细胞坏死在形态上的主要区别细胞凋亡细胞坏死发生条件多为生理性病理性偶然刺激单个细胞丢失成群细胞死亡细胞膜发泡完整破裂不完整细胞器结构保留破坏细胞核核凝集断裂核破碎溶解染色质均一浓缩细胞皱缩形成凋亡小体细胞膨胀而溶解被邻近正常和巨噬细胞吞噬残余碎片被巨噬细胞吞噬炎症反应无不释放内容物有释放内容物细胞凋亡与细胞坏死在生物化学方面的主要区别细胞凋亡细胞坏死基因调节由凋亡相关基因调控与基因调控无关发生条件多为生理性病理性偶然刺激能量需要能量不需要能量新的基因转录大分子合成需要不需要caspase依赖性不依赖dna降解为180200bpdna随机性降解成为任意的整数倍的dnaladder长度的片段细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻morphologyapoptoticcellapoptosvsnecrosi第三节细胞凋亡的生理学病理学意义保证个体正常发育
细胞凋亡与细胞衰老课件
2 Caspase依赖性细胞凋亡
Caspase的发现和秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡研究 有关。 秀丽隐杆线虫是研究PCD的理想材料（1mm长，透 明，3.5天即可有合子发育成熟，细胞总共产生1090个 细胞，其中131个凋亡）。 控制线虫PCD的基因有：Ced-3、Ced-4和Ced-9等。 哺乳动物中线虫相关基因（蛋白）研究发现10多种 Caspase。 – Ced-3和Ced-4诱发凋亡； – Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。 其中Caspase1与线虫Ced-3同源。负责白介素活化， 调节免疫，亦有促使细胞凋亡功能。
Bcl-2基因家族（B-cell lymphoma gene 2 family)
含有1-4个Bcl-2同源结构域（Bcl-2 homology）（BH14）。分两类：抗凋亡蛋白（anti-apoptotic protein)和 促凋亡蛋白（pro-apoptotic protein)。 • 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导致cyt c释放，引起凋亡。 • Bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、也 存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功能。
Fas诱导的细胞凋亡外源途径 （细胞表面死亡受体介导的细胞凋亡通路）
① 死亡信号（肿瘤坏死因子）与死亡受体结合（TNF的受体 Fas）三聚化； ② 死亡受体结合胞内的DD区（Death domain）与接头蛋白 FADD的DD区结合 ③ FADD N端通过DED区（death effector domain）与原Caspase8蛋白结合，促进Caspase-8 聚集形成死亡信号诱导复合体。 ④ Caspase-8自剪切活化，激活Caspase-3、Caspase-7；Caspase3激活Caspase-6。 ⑤ Caspase切割降解关键性蛋白，包括结构蛋白、蛋白激酶、 转录调控蛋白和周期蛋白、核纤层蛋白等等）。Caspase还可降 解Dnase 的抑制蛋白，释放Dnase，降解DNA。 ⑥ 细胞凋亡
细胞凋亡的分子机制PPT课件
• PT孔道作为许多生理效应的感受器，整合了电 生理、氧化还原与细胞代谢状态的信息
• PT孔道的组成成分ADP-ATP在提示能量代谢的 重要分子，其表达有严格的组织专一性
• PT孔道的作用有自放大效应
2021
25
The Molecular Mechanisms Of Apoptosis
细胞凋亡的分子机制
有证据表明，Ca2+浓度的升高引起细胞凋亡并 非是普遍现象，因此，可能起决定作用的因素 是维系某一细胞生存的Ca2+浓度的失衡亡
• PKA和PKC是体内主要催化蛋白质磷酸化的激酶
• PKA受cAMP激活，PKC的直接活化分子是DAG
• PKC促进细胞凋亡的机制可能与PKC的活化可激 活离子通道，使G蛋白发生磷酸化，导致GP活 化或表达的下调，引起cAMP水平升高有关
• 不同的PKC同工酶在凋亡调节中担负着不同的功 能
2021
13
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
Activation of the MAPK-signalling pathway.
2021
14
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
• Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
• 第一信使系统与细胞膜结核并作用以后，可与 细胞内的激素受体相作用，或刺激第二信使系
统，如Ca2+、cAMP等
• 通过共同通道改变某些基因的表达，导致细胞 凋亡的发生
2021
6
2、调控细胞凋亡的传统信号途径
（1）G结合蛋白（GBP/GRP/GP）信号 途径与细胞凋亡
G结合蛋白信号途径是由GBP、G蛋白偶 联受体（GpCR）、腺苷酸环化酶（AC） 三部分组成
• PT孔道的组成成分ADP-ATP在提示能量代谢的 重要分子，其表达有严格的组织专一性
• PT孔道的作用有自放大效应
2021
25
The Molecular Mechanisms Of Apoptosis
细胞凋亡的分子机制
有证据表明，Ca2+浓度的升高引起细胞凋亡并 非是普遍现象，因此，可能起决定作用的因素 是维系某一细胞生存的Ca2+浓度的失衡亡
• PKA和PKC是体内主要催化蛋白质磷酸化的激酶
• PKA受cAMP激活，PKC的直接活化分子是DAG
• PKC促进细胞凋亡的机制可能与PKC的活化可激 活离子通道，使G蛋白发生磷酸化，导致GP活 化或表达的下调，引起cAMP水平升高有关
• 不同的PKC同工酶在凋亡调节中担负着不同的功 能
2021
13
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
Activation of the MAPK-signalling pathway.
2021
14
（2）酶蛋白信号途径与细胞凋亡
• Ras-MAPK 途径与细 胞凋亡信 号的传导
• 第一信使系统与细胞膜结核并作用以后，可与 细胞内的激素受体相作用，或刺激第二信使系
统，如Ca2+、cAMP等
• 通过共同通道改变某些基因的表达，导致细胞 凋亡的发生
2021
6
2、调控细胞凋亡的传统信号途径
（1）G结合蛋白（GBP/GRP/GP）信号 途径与细胞凋亡
G结合蛋白信号途径是由GBP、G蛋白偶 联受体（GpCR）、腺苷酸环化酶（AC） 三部分组成
细胞生物学之细胞凋亡及其调控的分子机制课件-PPT
指细胞表面存在的一类能结合凋亡剌激分子， 并将信号传递至胞内引起细胞凋亡的受体。
属肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族； 包括1~6个富Cys结构域组成的保守的胞外区，
和一个由60~80aa组成的“死亡结构域” (death domain, DD)； DD将受体信号与胞内凋亡机制相偶联； 分类：CD95(Fas/Apol), TNFR1,TNFR2, DR3(Apol3/Esl1)等近十种。
GSH耗竭、ROS产生等，并形成恶习性循环。 MPT的这种自我放大效应，很可能是一种细胞死亡
“全或无”的开关。
线粒体释放的凋亡诱导分子
在多种诱导因子（如Bax过表达、UV照射）作 用下， MPT开放和外膜破坏；
线粒体释放多种凋亡相关分子，如CytC、 Smac、Endo G等
细胞色素C：
伤与修复，能抑制凋亡， 能被caspase-3灭活。
其他酶类：
丝氨酸蛋白酶（如粒酶B）、calpain、NOS等
二、细胞凋亡的信号传递途径
细胞凋亡的影响信号分为2类：
一类为凋亡的负调控信号（抑制凋亡）； 另类为凋亡的正调控信号（诱导凋亡）
细胞凋亡信号转导通路的特点：
同一性：各种因素引起的凋亡的形态与生化改 变均相同。
1. 细胞核的变化
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边 缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片 形成）。
2. 细胞质的变化
(1) 胞质脱水浓缩，体积减少约30% (2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多
晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表 面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网 腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
3. 凋亡小体的形成
属肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族； 包括1~6个富Cys结构域组成的保守的胞外区，
和一个由60~80aa组成的“死亡结构域” (death domain, DD)； DD将受体信号与胞内凋亡机制相偶联； 分类：CD95(Fas/Apol), TNFR1,TNFR2, DR3(Apol3/Esl1)等近十种。
GSH耗竭、ROS产生等，并形成恶习性循环。 MPT的这种自我放大效应，很可能是一种细胞死亡
“全或无”的开关。
线粒体释放的凋亡诱导分子
在多种诱导因子（如Bax过表达、UV照射）作 用下， MPT开放和外膜破坏；
线粒体释放多种凋亡相关分子，如CytC、 Smac、Endo G等
细胞色素C：
伤与修复，能抑制凋亡， 能被caspase-3灭活。
其他酶类：
丝氨酸蛋白酶（如粒酶B）、calpain、NOS等
二、细胞凋亡的信号传递途径
细胞凋亡的影响信号分为2类：
一类为凋亡的负调控信号（抑制凋亡）； 另类为凋亡的正调控信号（诱导凋亡）
细胞凋亡信号转导通路的特点：
同一性：各种因素引起的凋亡的形态与生化改 变均相同。
1. 细胞核的变化
核内染色质凝聚、形成染色质块，并聚集于核的边 缘呈多种形状排列，然后逐步分裂为碎片（核碎片 形成）。
2. 细胞质的变化
(1) 胞质脱水浓缩，体积减少约30% (2 ) 细胞器的变化: A.线粒体早期体积增大，嵴增多
晚期成空泡状, B失去微绒毛、细胞突起及细胞表 面皱褶，膜电位下降，膜 流动性下降；C. 内质网 腔扩大；D. 细胞骨架变得致密和紊乱。
3. 凋亡小体的形成
《研究生细胞凋亡》PPT课件
死亡的细胞，将所包含的完整细胞器和核碎片等细胞
内 容 物 以 细 胞 质 膜 包 被 成 凋 亡 小 体 (apoptosis
bodies）释放到细胞外。凋亡小体之ห้องสมุดไป่ตู้在体积上差异
很大，与细胞产生的凋亡小体数目和细胞的大小有关。
凋亡小体很快被周围邻近间质细胞或巨噬细胞吞噬，
而不引起周围组织的炎症反应。
3 细胞凋亡异常可引起肿瘤和神经退行性病变等疾病。
第二节 与细胞凋亡有关的基因和蛋白质
一、半胱天冬酶（胱冬酶，caspase，天冬氨酸特 异 性 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 ， cysteine-containing aspartate-specific protease)
Caspase的含义表现在两个方面（１）它们 为半胱氨酸蛋白酶类，并且把半胱氨酸作为 对底物裂解时的亲核基团，（２）它们为天 冬氨酸蛋白酶类，切割天冬氨酸的羧基与下 一个氨基酸的氨基形成的肽键。
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6
细胞凋亡的分子生物学研究阶段，最近 几年研究热点 1）与细胞凋亡的相关基因及调控 2）细胞凋亡的信号转导 3）与细胞凋亡的各种分子及其相互作用 及相互关系 4) 细胞凋亡的临床应用基础研究阶段
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7
第一节 概述
一、细胞凋亡概念和特征
细胞的生长、增殖、分化和死亡是细胞的4大 特点，细胞死亡分为细胞凋亡和细胞坏死。细胞 凋亡是细胞主动的，在基因严格调控下的细胞 “自杀”行为，也称为细胞程序性死亡 （programmed cell death, PCD）,与细胞坏 死不同。
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5
细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段 （1972-1987） 1）利用光镜和电镜对形态学特征进行了 详细的研究。 2）染色体DNA的降解：细胞凋亡的一个 显著特征就是细胞染色质的DNA降解。 3）RNA/蛋白质大分子的合成。 4）钙离子变化，细胞内钙离子浓度的升 高是细胞发生凋亡的一个重要条件。 5）内源性核酸内切酶：细胞发生凋亡是 需要这种核酸内切酶参与的。
细胞的衰老和凋亡课件
……
重要意义：
①多细胞生物体完成正常发育 ②维持内部环境的稳定 ③抵御外界各种因素的干扰
笔记
细胞凋亡与人体健康
• 细胞凋亡不足：肿瘤等 • 细胞凋亡过度：再生障碍性贫血;神经元退行
性疾病帕金森综合症等
帕金森症： 它的主要症状是手脚不听话; 病人在写字 吃饭或做其他事情时;手会
抖个不停; 病情严重的;患者四肢都会出现无法控制
头发变白
细胞内的酶活性降低
老人斑
细胞内色素的累积
二 细胞衰老的特征
Ø 水分减少;细胞体积变小;新陈代谢e速g 皮率减肤慢干燥 Ø 多种酶活性降低; e g 老年人的白发 Ø 色素随着细胞衰老而逐渐积累; e g 老年斑
Ø 呼吸速率减慢;细胞核体积增大;核膜内折;染色 质收缩;染色加深; Ø 膜通透性改变;物质运输功能降低;
一大一小一多两低
自动死亡 细胞凋亡
细胞死亡
遗传物质控制
被动死亡细胞坏死 外界因素引起
四 细胞的凋亡
1 定义 由基因所决定的细胞
自动结束生命的过程 细胞编程性死亡
鱼 蝾螈 龟 鸡 猪 牛 兔 人
胎儿的发育 胎儿的手的发育
• 白细胞吞噬过多的细菌导致死亡 • 人的皮肤表皮细胞的脱落 • 女性月经期子宫内膜脱落 • 被病原体感染的细胞的清除
C细胞分裂存在于个体发育整个生命ຫໍສະໝຸດ 程中;细胞分化仅 发生在胚胎发育阶段
D多细胞生物细胞的衰老与机体的衰老总是同步进行的
3 下列不属于细胞凋亡的是 B A皮肤上的细胞每天都有大量细胞死亡脱落 B骨折时造成的细胞死亡 C蝌蚪变态发育过程中尾部的消失 D人的红细胞在经历120天左右寿命后死亡
第6章 细胞的生命历程
人体衰老表现出哪些特征
重要意义：
①多细胞生物体完成正常发育 ②维持内部环境的稳定 ③抵御外界各种因素的干扰
笔记
细胞凋亡与人体健康
• 细胞凋亡不足：肿瘤等 • 细胞凋亡过度：再生障碍性贫血;神经元退行
性疾病帕金森综合症等
帕金森症： 它的主要症状是手脚不听话; 病人在写字 吃饭或做其他事情时;手会
抖个不停; 病情严重的;患者四肢都会出现无法控制
头发变白
细胞内的酶活性降低
老人斑
细胞内色素的累积
二 细胞衰老的特征
Ø 水分减少;细胞体积变小;新陈代谢e速g 皮率减肤慢干燥 Ø 多种酶活性降低; e g 老年人的白发 Ø 色素随着细胞衰老而逐渐积累; e g 老年斑
Ø 呼吸速率减慢;细胞核体积增大;核膜内折;染色 质收缩;染色加深; Ø 膜通透性改变;物质运输功能降低;
一大一小一多两低
自动死亡 细胞凋亡
细胞死亡
遗传物质控制
被动死亡细胞坏死 外界因素引起
四 细胞的凋亡
1 定义 由基因所决定的细胞
自动结束生命的过程 细胞编程性死亡
鱼 蝾螈 龟 鸡 猪 牛 兔 人
胎儿的发育 胎儿的手的发育
• 白细胞吞噬过多的细菌导致死亡 • 人的皮肤表皮细胞的脱落 • 女性月经期子宫内膜脱落 • 被病原体感染的细胞的清除
C细胞分裂存在于个体发育整个生命ຫໍສະໝຸດ 程中;细胞分化仅 发生在胚胎发育阶段
D多细胞生物细胞的衰老与机体的衰老总是同步进行的
3 下列不属于细胞凋亡的是 B A皮肤上的细胞每天都有大量细胞死亡脱落 B骨折时造成的细胞死亡 C蝌蚪变态发育过程中尾部的消失 D人的红细胞在经历120天左右寿命后死亡
第6章 细胞的生命历程
人体衰老表现出哪些特征
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生理及弱刺激 单个细胞丢失 保持到晚期 减少、固缩 凝聚成半月形 无明显变化 保持完整 形成凋亡小体 有控降解 一般需要 有 不引起炎症反应 生理死亡方式
强烈刺激 成群细胞死亡 早期即丧失 增大肿胀 稀疏成网状 肿张破坏 破坏外溢 破裂成碎片 随机降解 不需要 无 引起炎症反应 病理死亡方式
三. 细胞凋亡的生物学特征
• （4）凋亡小体逐渐被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。
细胞凋亡DNA的片段化
四. 细胞凋亡的过程及机理
• 接受凋亡信号 • 凋亡调控分子间的相互作用 • 蛋白水解酶（caspases）的活化 • 凋亡的级联反应
细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路
膜受体的信号转导
• 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域
蛋白death domain protein） • TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡 • FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡
• RIP：受体相互作用蛋白
• CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 • MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
• Caspase的活化是有顺序的多步水解的过程， 虽然分子各异，但是它们活化的过程相似。
• 首先在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间 的特定位点被水解去除N-端前肽，然后再在大小 亚基之间切割释放大小亚基，并进而形成两两组 成的有活性的四聚体,
Caspase的效应机制
•
凋亡细胞的特征性表现，包括DNA裂解为
• Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子
(二) 线粒体通路
五. 凋亡的效应分子
• 细胞凋亡的分子机制虽然还不十分清楚，但 Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不 可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可 逆有限水解底物的级联放大反应过程。
• 半胱氨酸蛋白酶，水解底物天冬氨酸C端肽键，因 此又称之为Caspases(取英文Cysteine C，aspartic acid ，Asp ，proteases的词头)
个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能， 一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体 中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受 到严格程序控制的正常组成部分。
细胞凋亡与坏死的区别
细胞凋亡与细胞坏死的区别
特征
细胞凋亡
细胞坏死
诱导因素 受累范围 膜完整性 细胞体积 染色质 细胞器 溶酶体 细胞形状 基因组DNA 大分子合成 基因调控 后果 意义
200bp左右的片段，染色质浓缩，细胞膜活化，细
胞皱缩，最后形成由细胞膜包裹的凋亡小体，然
后，这些凋亡小体被其他细胞所吞噬。
• 破坏细胞抗凋亡因素
• 破坏细胞结构
• 影响核酸的结构与功能
• 破坏细胞抗凋亡因素
• 正常活细胞因核酸酶处于无活性状态，这是由于核酸酶和抑制物结合在 一起，如抑制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA片段化。现知 caspase可以裂解这种抑制物而激活核酸酶，因而把这种酶称为Caspase 激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activated deoxyribonulease CAD）， 而把它的抑制物称为ICAD。有意义的是CAD只在ICAD存在时才能合成并
(一) 细胞凋亡的膜受体通路
• FASL+FAS
+FADD
•
凋亡诱导复合物（DISC）
• 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上
• 细胞有足够caspase8
细胞caspase8浓度不够
• 死亡受体活化，Biblioteka •细胞凋亡•
切割Bid tBid从胞质到线粒体 CtyC 释放
线粒体与细胞凋亡
• 线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径 • 释放caspase活化因子 • 细胞色素C：细胞色素C+Apaf-1+ caspase9—凋亡体 • AIF（凋亡诱导因子） • Caspase3
• 1) 相关基因及调控 • 2）信号转导 • 3）各种分子及其相互作用及相互关系 • 4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。
二. 概念
细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致 的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死 亡过程。
细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是
• Caspase家族的结构与分类
• ICE亚类Caspase蛋白酶：ICE是单核细胞来源的参与 成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用； Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11 Caspase12，
• Caspase13， Caspase14。
• 凋亡启动亚类Caspase蛋白酶：Caspase8， Caspase2， Caspase 9，Caspase10。
• 凋亡效应亚类Caspase蛋白酶：Caspase3， Caspase6， Caspase7
Caspase家族的特点
• 以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和异源活
化,活化后形成四聚体的蛋白水解酶，发挥生物学作用 • C端同源区存在半光氨酸激活位点 • Caspase分：启动酶和效应酶 •
Caspase活化机制：
• 形态学变化
• 生物化学变化
•
DNA片段化
•
大分子的合成
•
tTG（组织转谷氨酰胺酶）的积累并达到较高的水平。
细胞凋亡的形态特征
• （1）凋亡的起始；微绒毛的消失，细胞间接触的消失，与 周围的细胞脱离，细胞质中，线拉体大体完整，染色质固缩， （2） 细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变， 释放细胞色素C到胞浆，膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面， （3）凋亡小体的形成。核膜核仁破碎，核染色质断裂为大 小不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的 细胞膜所包围。
细胞凋亡（APOPTOSIS）
一 .细胞凋亡的研究历史
• 1. 凋亡概念的形成和形态学的研究(1972）
• 1972年Kerr等在英国癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡 (apotosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。
• 2．DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。(1987） • 3. 蛋白质水解酶活化的研究(1995) • 4.细胞膜的变化(1997) • 5.线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)