非小细胞肺癌脑转移的治疗

非小细胞肺癌脑转移的治疗肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。

非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出现脑转移，并且20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。

肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为3-12个月。

肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。

目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。

转移部位：脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。

实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。

脑膜转移少见，预后更差。

肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。

SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。

小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。

临床症状：非小细胞肺癌脑转移患者临床表现主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。

精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。

脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。

诊断方式：目前诊断非小细胞肺癌脑转移的首选为脑MRI，平扫可见T1中低、T2中高信号，周围水肿。

增强扫描可见明显强化。

CT多为等密度、低密度，少数高密度；典型病灶强化明显，周围水肿。

PET/CT肿瘤组织呈高摄取，有助于寻找原发灶。

但是小脑转移灶摄取不明显。

腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。

尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。

标志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。

基因检测包括EGFR、ALK、ROS1、Her-2及MET等等。

治疗原则：目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等治疗方案1.外科手术外科手术是治疗肺癌脑转移的重要方法，在增强脑转移的局部控制力的同时改善患者生活质量，尤其对单发脑转移且伴比较明显的神经系统症状的患者疗效更好，因为切除了脑内病灶可明显缓解颅内压迫的症状，恢复脑脊液通路，是降低病灶引起颅压高，迅速且见效的措施，并能确诊病理诊断从而引导治疗。

手术切除脑转移瘤和仅存单个脑转移的原发性肺病灶可能会获得更长的生存期。

脑内多发转移灶时若只有单一的脑水肿病灶造成颅内压增高、严重的中枢神经功能改变可行手术治疗，既缓解了症状，还为后续的治疗留有时间。

大量临床试验的开展探索手术与放疗、靶向结合的治疗效果，如最初有试验证实关于NSCLC脑转移患者行手术切除加全脑放疗（WBRT）较单行WBRT更能改善患者的预后、提高生存获益。

立体定向放疗（SRS）治疗孤立的脑转移病灶颇有成效，且单发脑转移病灶术后使用SRS较WBRT获益更多，若不能手术切除的患者采用WBRT序贯SRS也能有较好的效果。

临床治疗指南明确提示与单纯手术相比，采取手术切除脑转移瘤后实施WBRT并联合特罗凯靶向化疗，可以加强局部转移灶及脑内肿瘤的控制，有试验证明术后行放疗并服用特罗凯靶向治疗能够明显延长患者生存时间。

颅内肿瘤的数量及进行手术次数，术后放疗或联合靶向、免疫药物治疗皆影响NSCLC脑转移术后的预后。

外科手术术后是否需要辅助治疗及合理治疗方法的选择依然存在很大争议，为NSCLC脑转移患者选择适合且有效的治疗对改善预后具有重要意义。

2.放疗对于NSCLC患者发生脑转移可选择WBRT或SRS放疗治疗，或者在WBRT中加入SRS 可提高局部控制率和整体存活率，而且预防性WBRT也可减少NSCLC脑转移的发生。

但最近的研究表明，单纯使用SRS的脑转移瘤NSCLC患者的MST要比使用WBRT治疗的长。

WBRT 联合肿瘤部位的调强放疗（IMRT）目前仍是肺癌脑转移的主要治疗方案。

在选择WBRT治疗通常为NSCLC患者脑内大于3个病灶的首次治疗；或脑部转移灶切除术后的辅助治疗；或SRS治疗无效后的补救手段；当有脑膜多发转移灶可椎管内化疗同时行WBRT治疗，而出现脊膜转移可选择全脑、全脊髓放疗的方式。

在WBRT治疗过程中应用激素明显缓解颅内压增高症状，脑转移瘤复发率也降低，使患者的中位总生存期（mOS）延长至2-5个月。

许多临床试验研究发现WBRT较SRS能更好的控制脑转移瘤，但NSCLC脑转移患者往往要长期存活，WBRT可能出现的潜在的神经认知问题是一个值得关注的问题，并且同时进行全身治疗与脑放疗还会进一步加重毒性反应。

SRS的优秀体现在位置精准、剂量集中、伤害较小即不损害四周正常组织、控制局部病灶进展、改善神经系统功能等。

SRS主要治疗脑内<4个转移灶的初始治疗；针对颅内占位效应不明显的及不能手术的较小转移瘤（位于脑内深部部位和无出血、囊变）；经WBRT失败后的挽救治疗；转移灶切除术后的辅助治疗；曾进行过SRS 治疗且疗效维持超过半年若病情需要可再次行SRS。

一些回顾性研究发现患者的总生存期在SRS联用WBRT的治疗无明显改变，但能改善患者中枢神经系统症状，故临床上更倾向于单独使用SRS治疗患者。

对于预防性SRS后复发的脑转移瘤，可应用直接切除、放射治疗、重复SRS和简单姑息治疗，其中重复SRS治疗可用于局部复发和新近发展的脑转移瘤，与其他脑转移治疗模式相比，重复治疗的可行性可能是SRS的优势之一。

因此，对于局部复发和新转移的患者来说，重复SRS可能是有效的，因为它可以同时处理两种类型的病变，而且对正常大脑的辐射照射最低化。

放疗可有效的对血脑屏障破坏，使化疗及靶向药物顺利进至其血脑屏障，并通过与全脑放疗配合，使血脑屏障通透性加大，从而加快肿瘤细胞的死亡，疗效显著。

一些临床试验研究已经证实放疗联合靶向治疗可以获益，如EGFR-TKI类药吉非替尼联合WBRT较单纯WBRT治疗脑转移瘤能更好地延长生存期。

厄洛替尼联合WBRT提高患者治疗效果及生存时间，减少了不良反应的出现。

EGFR-TKI类药物可以提高脑内转移瘤对放射的敏感性，如WBRT联合靶向治疗可发挥协调作用提高疾病控制率，延长患者生存时间，使脑部放疗有更好的疗效，但仍需再开展试验研究确定合适的适应证，使患者受益更多。

3.靶向治疗靶向药物的快速发展和DNA分子测序等分子生物学技术研究的深入，提高了肺癌患者治疗水平和生存率。

靶向药物治疗的精准体现在分子水平上对某个明确致癌靶点进行针对性药物治疗，准确结合靶位点致使癌细胞死亡，同时对癌周的细胞及器官无影响。

临床上常见的检测靶点有表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突变、ROS1重排、BRAF等等致癌基因。

其中EGFR是NSCLC脑转移治疗中的关键靶点，约50%的非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）有突变。

晚期NSCLC患者EGFR突变阳性，可以选择第一代EGFR-TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代药物阿法替尼、达克替尼作为标准一线治疗。

在一项临床试验中，48例无症状脑转移的NSCLC患者接受了EGFR 抑制剂埃克替尼治疗，EGFR突变患者的PFS为15.2个月，未发生EGFR突变者为4.4个月。

脑转移灶的存在就破坏了血脑屏障，给予化疗和靶向再联合放疗治疗较单独行脑部放疗治疗有较好的效果，既提高血脑屏障通透性，使药物更易吸收发挥最好的效果，还能有效改善患者预后。

如有临床研究证实EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者行埃克替尼联合WBRT 取得较好的疗效。

长时间使用TKI药物不可避免发生耐药致病情进展，可再次活检有无T790M 突变，进行第三代EGFR-TKI药物奥西替尼治疗，该药被推荐作为EGFR 突变型NSCLC的一线治疗方案，显示出较好的疗效，在治疗EGFR突变型NSCLC方面显示出优于标准EGFR-TKI 治疗的疗效，可阻止肿瘤转移及生长，从而使得肿瘤细胞凋亡，对预后起重要作用。

一项Ⅲ期临床试验提示有T790M突变患者使用奥希替尼较单纯化疗可明显延长PFS（其中奥希替尼组为10.1个月，化疗组为4.4个月），并且奥希替尼组客观缓解率（ORR）为57%-66%。

此外AURAⅡ期临床研究（AURA扩展研究和AURA2）同样展示了411例患者既往行EGFR-TKI 治疗后耐药，再次检测有EGFR T790M 突变服用奥希替尼有较好疗效，ORR为59%。

一些临床试验证实奥希替尼能很好的控制T790M突变的脑转移病灶。

ALK融合突变的代表药一代为克唑替尼，二代为色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼及恩莎替尼，已经开展的临床研究显示对NSCLC脑转移患者颅内反应率高达64%。

ALK G1202R突变是导致对第一代和第二代耐药的常见原因，而且在ALK-TKI治疗后复发的患者中常见的是中枢神经系统转移，因此研制了第三代的ALK抑制剂劳拉替尼，以抑制包括ALK G1202R在内的抗药性ALK突变，并有高脑通透性，其因对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。

根据Ⅰ/Ⅱ期的试验数据，劳拉替尼可能是ALK-TKI耐药突变型NSCLC和ALK-TKI 治疗后的CNS进展性转移的有效治疗策略。

第三阶段试验（NCT03052608，即CROWN试验：开放、随机、两组比较的Ⅲ期临床Lorbrena与克唑替尼（crizotinib）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC 的比较研究）作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，目前正在进行中。

与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，劳拉替尼在艾乐替尼或色瑞替尼后的序贯治疗可能会延长PFS和OS。

奥希替尼及劳拉替尼的出现为走入绝境的肿瘤患者带来光明，对于靶向药物的临床应用研究仍在进行，期待未来有更多的振奋人心的结果公布。

1-3代EGFR-TKI药物在肺癌脑转移中的应用总结第1代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位OS：21.6个月 vs 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。