药剂学纳米乳与亚纳米乳

? 如用有机溶剂将阿霉素溶解，在剧烈搅拌下倒人 嵌段共聚物 PEG-PBLA( 聚β-苄基 -L- 天冬氨酸的 乙醇/水溶液中，形成 O/W 型乳状液，继续搅拌使 有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子即 可得阿霉素的聚合物胶束，载药量 5%~18% 。
?2. 化学结合法
? 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化 学反应 ，将药物共价结合在聚合物上，所制得载 药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统 的吸收,提高生物利用度。
第十六章 制剂新技术
第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚 纳米乳的制备技术
内容提要
聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳的制备 方法、质量评价。 制备的产物一般为中间体，也可作为最终剂 型。
一、概述
?聚合物胶束(Polymeric micelles)系由合成的 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一 种热力学稳定的胶体溶液。
? （二）聚合物胶束的制备方法
? 1.物理包裹法
?(1）自组装浴剂蒸发法 :将两亲性聚合物材料与药 物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中， 形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去， 即得。如将喜树碱包裹成 PEG-Paasp （聚苯甲天 冬氨酸）胶束。
?（2 ）透析法 : 将材料溶解在 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF) 、二甲基亚砜（ DMSO ）或 N,N-二甲基 乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的 被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中， 用水透析 5~9h, 透析后冷冻干燥即得。
?亚 微 乳 (submicroemulsion) 乳 滴 的 粒 径 在 100-1000nm范围。
纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例：
环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品）
二、常用的载体材料
? （一）聚合物胶束的载体材料
? 通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材 料一般用聚乙二醇 (PEG) 、聚氧乙烯 (PEO) 或聚维 酮（PVP)，壳聚糖 (先经过降解 )。疏水段材料主要 有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或 短链磷脂等，这两类材料可以组成各种二嵌段 (AB) 或三嵌段(ABA或BAB) 两亲性共聚物。合成时可以 控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比，制得不同分 子段和不同亲水 -疏水平衡的共聚物，要制得稳定 的聚合物胶束， PEG 段分子量通常要求在 100015000之间。疏水段与此相当或稍小。
?水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段 因受水分子的排挤，而自动缔合聚集成胶 束的疏水核芯。而共聚物的亲水段则形成 Leabharlann Baidu束的亲水外层使胶束在水中稳定。
?聚合物胶束的疏水核芯可以包载疏水性药 物，包载液体药物则成纳米乳或亚微乳， 如包载固体药物则成为纳米球或亚微球。
乳剂分几种
普通乳（emlsion)
> 1μm
?如 将 阿 霉 素 (DOX) 中 的 伯 氨 基 同 PEG-PAsp 中 PAsp( 聚天冬氨酸 )段的羧基经共价结合制成 PEGPAsp(DOX) 嵌段聚合物。 PAsp 中的羧基大约 50% 同DOX 结合，使 PAsp 的疏水性增强，使疏水核芯 的聚集力明显加强形成稳定性很高的聚合物胶束， 还有利于通过物理包载作用进一步增加对 DOX 的 载药量。用作亲水段的 PEG 具有长循环的效果。 PEG-PAsp(DOX) 的PEG 段分子量为 12000时，在小 鼠体内的循环半衰期可达 7h。
?如将阿霉素与聚 -L- 乳酸(PLLA)/PEG 嵌段共聚物 一道溶于有机溶剂，搅拌后透析，得阿霉素的 pH 敏感胶束，如在 pH7.4 稳定、但在 pH7.2~6.6 释放 阿霉素。该胶束可和利用肿瘤细胞外的微酸性环 境而加速释药，提高抗癌药的药效。
?(3）乳化 -溶剂挥发法 : 将难溶药物溶于有机溶剂， 同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水 溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶 束溶液中，形成 O/W 型乳状液，继续搅拌使有机 溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷 冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透 析法略高。
亚微乳（subnanoemlsion)
0.1-1 μm
＜0.1 μm
纳米乳（ nanoemlsion)
?纳米乳 (nanoemulsion)系粒径为 10-l00nm的 乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学 稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件 下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大 小比较均匀的球形。外观透明或半透明， 可经热压灭菌或离心仍不分层。
2. 制备纳米乳的步骤
（1）确定处方:油、水、乳化剂、助乳化剂； 用三元相图确定形成纳米乳的区域，从而确 定各组分的用量。 具体图形见课本p358 、 p359
（2）制备纳米乳: 例：O/W 型 步骤：①将亲油性乳化剂溶于油相中。 ②在搅拌下，将溶有乳化剂的油相加入到 水相中（已知助乳化剂的用量，则加入到 水相中）。 ③不知助乳化剂的用量，助乳化剂滴加到 油水混合液中，形成纳米乳。
（二）纳米乳和亚微乳的制备材料
1.乳化剂：
分类天然乳化剂： 多糖类、蛋白类、磷脂类
合成乳化剂： 非离子型乳化剂（主要），
Span 、Tween 、Myri 、 Brij 、Pluronic F68。 助乳化剂：
作用： 成分 ：短链醇、非离子型表面活性剂
（HLB 适宜）
三、聚合物胶束的形成机理与制备
?（一）聚合物胶束的形成机理 ?表面活性剂是两亲性物质，在水中，达到
一定浓度时（CMC)，会形成胶束（分子缔 和）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的 聚合物胶束形成的机理与此相似，但由于 其溶解度小，故 CMC低，疏水核芯更稳定， 故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合。 ?聚合物胶束的结构和载药机制示意图见图 16-5。
? 本法需要有能够反应的活性基团，应用上受限。
三、纳米乳的形成与制备 （一）纳米乳的形成条件与制备步骤
1. 纳米乳的形成条件
（1）大量的乳化剂 :油量的20%~30% （2） 助乳化剂 :插入到乳化剂界面膜中，形成复合 凝聚膜，提高膜的 牢固性和柔顺性 ，又可增大 乳化 剂的溶解度 ，进一步降低界面张力，有利于纳米乳 的稳定性； 对界面能和乳滴粒径也有影响 。