难溶性药物口服固体制剂技术综述

关键词： 难溶性; 口服固体制剂技术; 溶出度; 生物利用度
中图分类号： Ｒ944
文献标识码： A
文章编号： 1008 － 021X( 2019) 06 － 0046 － 02
DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2019.06.018
A review of Ｒesearch on Solid Oral Dosage Forms Technology for Insoluble Drugs
对大多数药物来说，口服给药是最好的递药方式［1 － 2］。但 是，约 40% 已批准上市药物和近 90% 正在研发中的药物分子是 水难溶性的［3］，难溶药物吸收和利用的限速步骤是药物溶出速 率，这导致难溶药 物 在 胃 肠 道 中 溶 出 度 和 生 物 利 用 度 降 低 ，严 重影响用药效果。本文阐述了当前主要的难溶药物固体制剂 增溶技术，以期对口服固体制剂研发和工业生产有所指导。
2 乳剂
2． 1 干乳剂
乳剂是两相不混溶的液体，其中一相以小油滴独立分散在 另一相液体形成的一种非均相分散体系。目前，一般使用 O / W 型分散系统以提高疏水性药物的溶解度，采用干乳剂作为药物 载体以改善制剂稳定性［7］。Yin，Y． M( 2009) 等［8］用喷雾干燥 法制备了阿 托 伐 他 汀 钙 干 乳 化 剂，以 改 善 阿 托 伐 他 汀 钙 溶 解 性。作者分别用 Plurol Oleique CC 497、糊精和泊洛沙姆 188 作 为油相、载体和表面活性剂，与药物混合后高压匀浆、喷雾干燥 成干乳化剂。体外研究表明，阿钙在干乳化剂中的溶解度是原 料药的 2． 5 倍( 76% 对 30% ) ，小肠液中的溶出量是阿钙原料药 的 2． 33 倍。
1 微粉化和纳米微晶
固体的溶解速率与其溶出介质接触表面积成正比。因此， 减小粒径以增大表面积是目前增大难溶性药物在胃肠道中溶 出度、提高生物利用度的一种常用方法［4］。Talari Ｒ( 2010 ) ［4］ 分别用溶剂变换法和 pH 变换法对格列齐特重结晶微粉化处 理，以增大其溶解 度 和 生 物 利 用 度。 结 果 表 明，两 种 方 法 均 能 明显减小药物晶体尺寸，且体外溶出速率均有明显提高; 小鼠 体内药代动力学 实 验 可 知，粒 度 降 低 后，两 种 方 法 制 备 的 格 列 齐特降糖效果相对于原料药分别提高了 12． 49% 和 21． 04% 。
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山东化工 SHANDONG CHEMICAL INDUSTＲY
2019 年第 48 卷
难溶性药物口服固体制剂技术综述
朱 晓1 ，王林杰1* ，纪 昕2
( 1． 中国石油大学胜利学院 化学工程学院，山东 东营 257000; 2． 山东省东营市广饶街道社区卫生服务中心，山东 东营 257300)
摘要： 目的: 对难溶药物口服固体制剂技术进行综合叙述。方法: 查阅国内外发表的相关文献，对应用于难溶药物口服固体制剂技术进
行归纳、总结。结果: 可通过共无定形、层状双金属氢氧化物骨架包封、成盐等技术改善难溶性口服固体制剂溶出度。结论: 随着新技
术、新材料的发现与应用，难溶性药物溶出度和生物利用度低的局限将逐渐被打破。
Байду номын сангаас
Zhu Xiao1 ，Wang Linjie1* ，Ji Xin2
( 1． School of Chemical Engineering，Shengli College，China University of Petroleum，Dongying 257000，China; 2． Community Healthcare Service of Guangrao Street，Dongying 257300，China)
Abstract: To review the techniques of increasing solubility of insoluble drugs． Method: Consulted the relevant literature published and summarized the techniques for solid oral dosage forms for poorly soluble drugs． Ｒesult: The methods which can improve the solubility and bioavailability of insoluble drugs，including: co － amorphous，layered double hydroxides，salt forming，et al． Conclusion: With the development of the novel preparation technology and the applications of new materials，the poorly soluble drugs could be administrated with larger dissolution rate and higher bioavailability． Key words: insoluble; solid oral dosage forms; dissolution; bioavailability
纳米微晶是另一种通过减小药物晶体粒径来增大药物溶 出度的方法。主要的制备方法有两种: top － down techniques 和 bottom － up techniques。Top － down techniques 是将药物大晶体 通过机械作用变换成小晶体，一般采用高压匀浆法和介质研磨 法制备［6］。Bottom － up technique 是单个分子在过饱和溶液中 逐渐成长为小晶体颗粒的过程，主要制备方法有气体反溶剂结 晶法、溶剂挥发法、嵌入基质法等［5］。Ju Song ( 2013) 等［6］使用 反溶剂沉淀 法 成 功 制 备 乌 索 酸 纳 米 微 晶，增 强 了 药 物 的 分 散 性、溶出度和抗癌 效 能。 同 乌 索 酸 原 料 药 相 比，纳 米 微 晶 药 物 的水分散性和溶出度得到明显提高; 体内实验结果表明，乌索 酸纳米微晶制剂有更强的 MCF － 7 细胞抑制作用，提高用药效 果。