基于巯基的点击反应与RAFT功能性聚合物的合成

基于巯基的点击反应与RAFT功能性聚合物的合成摘要:点击化学由于其高效、可靠、高选择性等特点，可来实现碳杂原子连接，低成本、快速合成大量新化合物，在复杂结构聚合物制备上得到关注与应用。

可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合作为一种新型活性自由基聚合方法，由于其具有单体适用面广、聚合条件温和、不受聚合方法的限制等优点，已经成为聚合物分子设计的有效手段之一。

两者相结合可以制备多种具有特殊结构功能性的聚合物，这一联用技术也越来越引起研究者们的重视。

而近年来又出现了基于巯基的点击反应，如巯基-烯、巯基-炔、巯基-异氰酸酯、巯基-环氧化物以及巯基-卤代烃等新型点击反应与RAFT聚合相结合在功能性聚合物的制备和修饰中的应用，相信这种手段的与RAFT结合将发挥更积极的作用。

关键词:点击化学、RAFT、巯基、功能性聚合物
1.可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)
1998年，澳大利亚化学家Rizzardo等首次提出了可逆加成-断裂链转移自由基聚合( RAFT)的概念。

RAFT聚合是活性自由基聚合中的一种，它可以实现活性/可控聚合。

在RAFT聚合中，通常加入双硫酯衍生物SC(Z)S—R作为链转移试剂(CTA)。

其机理可以这样描述:双硫酯衍生物能迅速捕捉聚合体系中的自由基，形成稳定的自由基，这种稳定自由基不会引发单体聚合，而是迅速裂解生成化合物和新自由基R?。

R?可以引发单体聚合形成链自由基Pm?，它又迅速地被裂解的化合物捕捉。

这样，一个新的快速平衡就建立起来，从而控制聚合物分子量，得到分子量分布比较窄的聚合物。

RAFT聚合采用的CTA通常有二硫代酯化合物，三硫代酯化合物等。

引发剂可采用普通的自由基引发剂，如偶氮或过氧化物引发剂，也可以通过热引发、紫外光引发等。

RAFT聚合单体适用面广、聚合条件温和、聚合方法不受限制，聚合单体可以带羧基、酯基、氨基以及二硫键等官能团，
反应温度和溶剂没有特别的限制，聚合方法可采用本体聚合、溶液聚合、乳液聚合以及悬浮聚合等。

其活性特征有:聚合产物分子量分布窄、分子量与转化率成线性关系、聚合物分子量也可以由单体和转移剂的投料比及聚合时间控制。

2.点击化学
2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首先提出点击化学，它是快速合成大量化合物的一种新方法。

通常将clickchemistry译成“点击化学”，也有人形象地将“点击”反应比喻成搭扣，用这些方法把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分“喀哒”扣起来一样简单。

无论搭扣自身接着什么，只要搭扣的两部分碰在一起，它们就能相互结合起来。

而且搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。

在1893年，Michael等第一次报道了在非催化作用下
[7][1](CuAAC)叠氮化物-炔环加成反应，在20世纪中后期Huisgen等研究并确立为一类重要的新反应，即1，3-偶极环加成反应，如下图所示。

图示1
到目前为止，在已报道的点击反应中，研究最多、应用最广的当属CuAAC。

然而，CuAAC反应由于使用了Cu(?)作为催化剂，使得产物中会残留重金属Cu，从而在很大程度上限制了它在生物高分子材料及药物载体等领域的应用。

最近几年，寻求不用金属催化的点击反应成为研究热点。

其中，基于巯基的无铜催化的
绿色点击反应，如巯基-烯反应、巯基-炔反应，巯基-马来酰亚胺反应、巯基-异氰酸酯反应、巯基-卤代烃反应以及巯基-环氧化物反应等等除拥有经典点击反应所具有的优点外，还避免了因铜催化剂的使用而导致产物的污染。

如图2所示。

图2 基于巯基的点击反应
3.巯基点击反应与RAFT的结合
人们常用传统的偶联反应来制备嵌段、星形、梳型等拓扑结构聚合物，由于自由基容易在聚合过程中慢慢失活，再加上传统偶联反应效率不高，从而导致目标聚合产物的产率低或结构出现缺陷，而具有转化率高以及官能团耐受性好的点击反应给这一传统方法带来变革。

此后，点击反应与RAFT聚合相结合在大分子的合成上也得到了广泛的关注。

点击化学与RAFT聚合相结合在聚合物功能分子设计中的应用主要有两种途径:(1)通过点击反应引进功能性基团提高聚合物的性能;(2)充当链接基团制备拓扑结构的高分子聚合物，如环形、星形、梳形等。

随着材料科学的发展，各种新型聚合物材料被大力开发。

新型聚合物的特殊
性能正是材料发展所需要的关键，而通常来讲结构复杂性和明确性正是这类聚合物所必须的以获得其溶液中的自组装性能以及固态相分离等特性的必备条件。

并且这类特殊结构聚合物具有良好的反应性与多功能性，力学性质，光学性质，磁学性质，电学性质及化学性质明显不同于线型聚合物，其优越的功能性受到广泛青睐。

作为一种新颖结构形态的高分子，特殊结构聚合物与其相应的线型聚合物相比，具有空间构型独特，黏度较低，链端反应官能团含量更高，可接枝位点多等多种特性。

通常，用于RAFT聚合的链转移剂通常是二硫代酯化合物及三硫代酯化合物，在进行RAFT聚合后通过胺解所得聚合物末端的硫代酯基可将其顺利转化成巯基。

但是巯基在诸如氧等氧化剂下会被氧化生成二硫键交联物，为此可以加入还原剂防止巯基被氧化。

通常使用的还原剂有:锌粉的醋酸溶液、三苯基膦类物质、磷酸(2-氯乙基)酯(TECP)等。

这样RAFT聚合物就变成巯基封端的聚合物，从而为末端修饰及功能化提供了基于巯基点击反应发生的位点。

RAFT聚合后通过胺解所得巯基功能化的聚合物可发生以下点击反应(图式3)。

图3 巯基功能化RAFT聚合物修饰的主要途径
3.1巯基-烯点击反应与RAFT聚合相结合
巯基-烯点击反应由于原料广泛、条件温和、反应速率快、产率高，已在小分子合成、功能材料制备等方面显示出明显的优越性。

近年来，该反应与RAFT聚合相结合在聚合物的制备与修饰中也颇受人们的关注(图式3)。

目前公认的巯基-烯反应机理可分为两种:巯基与马来酰亚胺等共轭烯烃之间的迈克尔加成反应，巯基与烷烃单烯之间的自由基加成反应，前者需要碱(叔胺类物质)作为催化剂，后者需要光、热等引发自由基的生成。

这两种巯基-烯反应与RAFT聚合相结合在聚合物功能分子设计中发挥着越来越强大的作用，尤其在合成星形聚合物、嵌段聚合物以及接枝共聚物等方面应用更为广泛。

图示4 RAFT聚合与巯基-烯点击反应制备功能性聚合物
[2] Flores等用三硫酯CEV作链转移试剂，在偶氮二异庚腈(ADVN)的引发下，连续引发单体DMA以及HEA的RAFT聚合，生成侧挂羟基的聚合物P3。

再将P3上侧挂的羟基分别与2-丙烯酸乙基异氰酸酯以及异氰酸烯丙酯反应，制备出乙烯基功能化的聚合物P4和P5，将P4和P5与带巯基的小分子分别进行Michael加成以及自由基加成反应，合成出一系列功能性聚合物。

研究表明，以上反应均可在温和条件下进行，该方法为聚合物的进一步功能化提供了一个便捷途径。

图式4为该过程示意图。

3.2巯基-炔点击反应与RAFT聚合相结合
巯基-炔点击反应是从巯基-烯反应中派生出来，常常用于构建网状化合物、
树状分子、超支化聚合物、高分子膜表面改性、蛋白质多肽类物质的功能化及改性。

国内已有综述归纳了巯基-炔点击反应在材料及表面改性领域的应用。

其机理与巯基-烯自由基加成机理相似。

图示5 基于巯基-炔点击反应得到的高支化和超支化含糖聚合物
[3] Semsarilar等用三甲基硅基羟丙炔丙烯酸酯(TMSPA)和乙二醇甲基丙烯酸酯(EGDMA)，AIBN为引发剂、丙酸三硫酯(PABTC)为链转移剂，在甲苯溶液中60?下进行RAFT聚合。

然后，用四丁基氟化铵(TBFA)、乙酸的四氢呋喃溶液脱去三甲基硅基保护基，得到带炔基封端的聚合物，再用巯基葡萄糖通过巯基-炔点击反应得到高枝化和超支化的糖缀聚合物(如图式5)。

该聚合物由于带有大量亲水的葡萄糖分子和疏水的聚丙烯链，在水中可以自组装形成胶束，有望用于生物医用材料和药物载体。

3.3巯基-异氰酸酯点击反应与RAFT聚合相结合
巯基与异氰酸酯反应的机理:在叔胺等碱催化下，硫醇变成较强亲核性的负离子，同时使异氰酸酯的羰基发生极化表现为更缺电子以便于亲核基团进攻，生成硫醇-异氰酸酯的负离子中间体，该中间体再把电子转移给硫醇并夺取硫醇的氢原子(如图式6)。

巯基-异氰酸酯反应非常迅速，室温下10min下发生RAFT聚合生成聚(2-丙烯酸乙基异氰酸酯)(PAOI)，再与带巯基、羟基、氨基等官能团的小分子化合物与之进行点击反应。

图示6 叔胺催化的巯基-异氰酸酯反应机理
[4] 2009年，Li等用N，N-二乙基丙烯酰胺(DEAm)为聚合单体，AIBN为引发剂，1-腈基-1-甲基乙基苯基二硫代酯(CPDB)为链转移剂，在70?进行RAFT聚合得到聚N，N-二乙基丙烯酰胺(PDEAm)，而后在胺解后得到巯基封端的聚N，N-二乙基丙烯酰胺(PDEAm-SH)，接着在三乙胺的催化剂下能和各种不同的异氰酸酯进行点击反应，点击反应转化率可达到95%，反应时间均在15min之内(如图式7)。

结果表明，疏水基团的引入使得该种聚N，N-二乙基丙烯酰胺的低临界溶液温度下降到3—11?，增加了该聚合物对温度的响应性，如图所示为该聚合物合成过程。

图示7 用巯基-异氰酸酯点击反应修饰聚丙酰胺
3.4巯基发生环氧点击反应与RAFT聚合
巯基-环氧点击反应最初是用在生物酶的固定化方面，用二硫苏糖醇(DTT)处理得到含环氧和巯基的双官能团树脂，一方面通过巯基形成可逆的二硫键来固定蛋白、脂肪酶等，另一方面利用酶上的氨基与环氧化物反应生成共价键进行再一次固定，这样大大提高了酶的固定化效率。

该点击反应与RAFT聚合相结合的
[5]首次运用是在聚合物的修饰改性中。

2011年Harvison等探讨了在修饰时采取两条路线的不同结果，一种路线采用两步法先把二硫酯在肼中胺解得到巯基封端的聚苯乙烯聚合物，然后在氯化锌的催化下与环氧化合物加成得到亲水性的聚合物。

第二条路线是把RAFT聚合制备的聚合物与环氧化合物一锅投料，在硼氢化钠和二甲基苯基膦的催化下得到目标产物(如图式8)。

结果表明，一锅法得到的产物分子量分布窄、产率高(几乎是定量的)，且把该聚苯乙烯化合物的临界溶液温度降低到了27—47?之间，该方法步骤简单、高效，可以作为聚合物进一步功能化可行方法。

图示8 巯基-环氧化合物点击反应修饰聚苯乙烯
3.5巯基-溴代烃的点击反应与RAFT聚合
[6] 巯基-溴代烃的点击反应首先由Rosen等于2009年报道，他们用该点击反应和酰化反应联合发散法合成了以季戊四醇为活性核的树状分子。

具体是:先用季戊四醇和2-溴-丙酰溴进行酰化，然后用3-巯基-1，2-丙二醇在三乙胺的催化下迅速反应合成出第四代(4.0G)树状分子。

结果表明，采用该种方法可以顺利合成结构完美以及更高代数的树状分子。

8.0G-Br树状分子结构如图式9所示。

图示9 8.0G-Br树状分子
[8] Xu等在前人的基础上把巯基-溴点击反应运用到RAFT聚合中，成功制备了多嵌段和超支化聚合物。

先用2-溴-2-甲基丙酸和二硫酯链转移剂酰化成酯，再加
入甲基丙烯酸甲酯进行RAFT聚合，链转移剂上的二硫代酯经过胺解得到巯基端基，之后与主链上的溴基团进行点击反应便得到了如下的多嵌段聚合物(如图式10)，若用主链胺解得到的巯基封端的嵌段聚合物再与主链点击反应便得到了超支化聚合物。

该方法非常简便，同时溴官能团在RAFT聚合中表现为化学惰性，这为后续点击反应定量高效转化的实现提供了可能。

图示10 巯基-溴点击反应对聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺修饰 4.总结
可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合和点击化学这一特殊组合已被广泛应用于聚合物合成与修饰，被证明是一种很有前途的合成特殊结构聚合物的组合方法。

尤其增加了RAFT聚合单体的多样性、提高了各步骤反应的转化率。

尤其基于巯基的绿色点击化学的发现与应用，不仅弥补了经典的CuAAC反应的不足，更拓宽和丰富了点击化学的范围。

然而点击化学在各个领域中的应用还没有进行深入探索，我们将加强开发与探索更多更绿色的点击反应。

5.参考文献
[1]蔡远利，卢礼灿，姜稳定，邓俊杰，李瑶华，石毅.化学进展，2010，
22:1490—1498
[2]Flores J D，Treat N J，Yorka A W，McCormick C L.Polym.Chem.，2011，2:1976—1985
[3]Semsarilar M，Ladmiral V，Perrier S.Macromolecules，2010，43:438—144 [4]Li H B，Yu B，Matsushima H， Hoyle C E， Lowe A
B.Macromolecules，2009，42:6537—6542
[5]Harvison M A，Davis T P，Lowe A B.Aust.J.Chem.，2011，64:992—1006 [6] Rosen B M，Lligads G，Hahn C，Percec
V.J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.，2009，47:3931—3939
[7]邱素艳，高森，林振宇，陈国南.化学进展，2011，23(4)
[8]Xu J T，Tao L，Boyer C，Lowe A B，Davis T P.Macromolecules，2010，43:20—24。