介孔二氧化硅纳米粒介导的药物传递系统及其生物安全性的研究进展

。然而，随着 MSNs 的大量应用，导致与人
体接触的机会日益增加，其生物安全性问题引起了 众多关注，如文献 [ 3-5 ] 报道 MSNs 具有一定的细胞 毒性。本文通过查阅近 10 年国内外相关研究文献， 系统阐述了 MSNs 在递药系统中的应用及其生物安 全性的影响因素。 1 MSNs 介导的药物传递 1.1 MSNs 递药系统的药物负载 MSNs 为无机疏水性材料，对低水溶性药物有 强吸附性，因此可作为疏水性药物的优良贮库。根 据孔径大小，可选择性地负载药物分子 ( 药物尺寸 应小于介孔孔径 ) ； 通过调节粒径和形状，可实现 细胞对纳米粒最大程度的摄入。MSNs 载体载药工 艺简单， 只需将载体材料浸泡在高浓度含药溶液中， 再经搅拌、分离、干燥即可完成。其载药行为主要 基于介孔表面与药物间的相互作用力，包括氢键作 用、离子键作用、静电作用及疏水作用等。研究表 MSNs 载药性能与介孔容积相关， 明， 介孔容积越大， 药物吸附量越大。 对固体制剂而言，药物在体内的溶解性是限制 其应用的一大难题。MSNs 负载的药物通常是以无 定形态沉淀在孔道内， 这极大改善了药物的溶解性。 Zhang 等
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(1)
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综述与专论
介孔二氧化硅纳米粒介导的药物传递系统及其生物安全性的研究进展
肖正林，刘Fra Baidu bibliotek宝，王 婷，丁劲松*
(中南大学药学院，湖南长沙 410013) 摘要 ： 介孔二氧化硅纳米粒 ( MSNs ) 是一种新型无机纳米材料，因具有独特的网状孔道结构、巨大的比表面积、孔径分 布窄且可调节及易于表面修饰等特性，已用于药物控释系统的研究。MSNs 载体的药物负载量与其介孔容积相关，表面 经修饰后可实现药物的控释和靶向传递。然而，随着 MSNs 载体与人体接触的机会和时间日益增加，其安全性也受到广 泛关注。本文综合近 10 年来国内外的相关文献，归纳了 MSNs 在递药系统中的应用，并分析了其生物安全性的影响因素。 关键词：介孔二氧化硅；载体；控释；靶向传递；生物安全性；综述 中图分类号：TQ050.4+21 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2013)01-0-081-07
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Advanced Institute of Science and Technology) 系列、 IBN(Institute of Bioengineering and Nanotechnology) 系列和 FDU(Fudan University) 系列等产品。MSNs 因具有规则的孔道结构、巨大的比表面积和内孔容 积、 孔径分布窄且可调节 , 及易于表面修饰等特征， 被广泛应用于催化、吸附、材料及药物控释等领 域
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释放，以减轻药物的不良反应。传统意义上作为递 药载体的介孔材料，主要是通过调节材料本身的结 构参数，包括孔径、表面修饰、壳层厚度和介孔性 质等来获取对药物的可控释放。然而，缺少应答 性和环境响应性是该类递药系统的一大弊端，导致 其应用在一定程度上受限。近年来，国内外在构建 MSNs 刺激响应智能型释放体系方面取得了重大进 展。Lai 等 [ 7] 首次设计了以 MSNs 为载体的刺激响 应性递药系统，真正实现了对药物的可控释放。该 传输系统的优势是通过利用化学实体 ( 如复合纳 米粒子、有机分子和高分子组装体 ) 作为“门卫” ( gatekeepers )，在外界因素刺激 ( 如光、温度 ) 或 细胞内生化环境 ( 如 pH、酶 ) 助推下发生反应， 从而实现对药物的控制释放。 1.2.1 pH 响应体系 肿瘤组织和正常组织所处的 pH 环境有差异， 通常病变部位 pH 较低，因此可利用这一特性建立 具有 pH 刺激响应的传送系统，实现药物在靶部位 的可控释放。 环糊精 ( CD ) 是目前研究最深入的一种酸敏性 材料。在酸性环境中，CD 的圆筒形结构会被破坏， 通过 pH 的改变可控制释药速度，提高生物利用度。 由于 CD 与聚乙烯亚胺 ( PEI ) 在氢键作用下可形成 聚伪轮环化合物，且该结构能在一定酸性条件下发 生质子化，实现两者可逆分离。鉴于此，Park 等 [8] 首次将钙黄绿素分子装载到经 PEI 修饰的 MSNs 介 孔内，外层再以 CD 包合制备得到载钙黄绿素 CDPEI-MSNs 微球，结果显示当 pH 低于 5.5 时，钙黄 绿素开始释放。 MSNs 被细胞摄取后，主要分布在呈酸性的 溶酶体内，利用局部微环境变化，也可为该类可 调控开关纳米载药系统的设计提供依据。Angelos 等 [ 9 ] 设计了一种 pH 调控开关载药系统，首先以 直链多氨基化物 [ Ph-NH-( CH2) 6-NH-( CH2) 4-NH2] 修饰 MSNs 外表面，然后用超支化分子葫芦脲 -6 (cucurbit[6]uril，CB[6]) 与氨基共价结合形成一个 封闭结构，以维持整个体系的稳定，该体系可根据 细胞内微环境的变化调控释药。结果显示，当 pH
介孔二氧化硅纳米粒 ( mesoporous silica nanoparticles，MSNs) 是一种粒径为 10 ～ 600 nm、孔径 为 2 ～ 50 nm 的二氧化硅粒子。1992 年美国科学家 Kresge 首次合成了一系列介孔二氧化硅分子筛，并
收稿日期：2012-08-06 作者简介：肖正林(1987-)，男，硕士研究生，专业方向：药物新 剂型与新技术。 E-mail：xiaozhenglincsu@126.com 通信联系人：丁劲松(1972-)，男，副教授，从事药物制剂及生物 等效性评价工作。 Tel：0731-82650250 E-mail：dingjs0221@163.com
将其以 MCM-n 命名，因具有规则有序的孔道结构 而立即引起广泛关注 [ 1 ]。MSNs 通常是利用表面活 性剂或两亲性嵌段共聚物作为模板，与无机源 ( 如 正硅酸乙酯 ) 进行界面聚合，以自组装方式形成由 二氧化硅包裹的均一规则的组装体，再通过高温煅 烧或萃取等方法除去模板保留下二氧化硅骨架而形 成的多孔纳米结构材料。采用不同模板和合成方法 可得到不同结构特征的介孔材料，常见的 MSNs 材 料包括 MCM-n 系列、SBA ( Santa Barbara ) 系列、 MSU(Michigan State University) 系列、KIT(Korea
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降低到一定值时，CB [ 6 ] 环因发生质子化而导致整 个封闭结构开放，继而客分子向外释放。此外，该 体系在抗肿瘤药领域的应用也展示出了特有的潜 力。Lin 等
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诱导胰岛素释放。因此该体系适用于胰岛素分泌不 足的 2 型糖尿病患者。 1.2.4 温敏响应体系 肿瘤组织温度较正常组织高，因此具有热响应 性的药物控释系统也成为了研究热点。热响应体系 主要是基于某些特定高分子材料对温度刺激具有响 应性而提出的，其中 N - 异丙基丙烯酰胺 ( NIPAM ) 聚合物由于其广阔的应用前景而广为研究。 Chang 等 [ 14 ] 制备了一种 pH/ 热双重响应的核 壳型 MSNs 复合微球。通过在 MSNs 表面修饰上 线性聚 ( N - 异丙基丙烯酰胺 - 甲基丙烯酸 ) 共聚 物 [ P ( NIPAM-co-MAA ) ]，赋予其热响应性，以 多柔比星 ( DOX ) 为模型药物研究其载药和控释行 为，结果显示在获得高效负载 ( 包封率为 91.3％ ) 的同时，药物释放受温度调控。通过改变共聚单 体 NIPAM 和 MAA 的比例，可改变聚合物外壳层 的体积相变温度 ( VPTT)，从而调节 P( NIPAM-coMAA ) 开合程度来控制药物释放。体外释放结果显 示，当温度在 VPTT 以下时，DOX 释放缓慢 ；而 当温度高于 VPTT 时，DOX 表现出快速释放，且 释放速率随温度升高而加快。同样地，通过先将聚 N - 异丙基丙烯酰胺 ( PNIPAM ) 和聚甲基丙烯酸甲 酯 ( PMMA ) 两者交联，经接枝到 MSNs 表面后作 为载体，对布洛芬进行负载，此时布洛芬的释放同 时受到外界温度和交联层厚度的控制 [15]。 1.2.5 光刺激响应体系 近年来，基于 MSNs 载体在构建光敏响应系 统领域的研究也取得了长足发展。通过对 MSNs 进 行功能化修饰，以赋予其光敏响应特性，从而达到 药物分子受控释放的目的。此外，光照激发对人体 组织无损伤，且具有高时空分辨率，因而建立光敏 MSNs 传送体系也受到广泛关注。 偶氮苯作为一种良好的光敏材料， 其发色团 ( 氮 氮双键 ) 具有光学异构特性，表现为在不同波长光 照射下其结构可发生异构化 ： 可见光照射下通常呈 顺式构型，而在紫外光下可立即转变为反式构型。 Yuan 等 [ 16 ] 制备了一种 DNA-MSNs 载药系统，以 偶氮苯修饰的 DNA 双链为 “门卫” 分子。结果表明，
(School of Pharmaceutical Sciences, Central South University, Changsha 410013)
ABSTRACT: Mesoporous silica nanoparticles (MSNs) are novel multifunctional inorganic nanosized materials, which have been extensively applied to develop the controlled-release drug delivery systems owing to their unique pore structures, large specific surface area, narrow and adjustable pore size distribution as well as ease of surface modification. The drug loading of MSNs is dependent on their mesopore volume. After surface modification, MSNs have the properties of controlled-release and targeted delivery. Meanwhile, the biological safety of MSNs comes in the spotlight with more chances and more time that the public expose under them. This paper reviews the application of MSNs to drug delivery system through consulting related literatures at home and abroad in recent decade, the influence factors on their biological safety are also systematically summarized. Key Words: mesoporous silica; carrier; controlled-release; targeted delivery; biological safety; review
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分别以纳米级 ( 20 ～ 90 nm ) 和微米级
( 1 ～ 2 m ) 的介孔二氧化硅负载难溶性药物替米 沙坦，两种载体中替米沙坦在 pH 6.8 磷酸盐缓冲液 中 30 min 时累积释放率约 92％和 80％。前者释放 较快主要由于纳米介孔二氧化硅内药物通常以无定 形存在，因而更易从孔道向外扩散所致。 1.2 MSNs 递药系统的控制释放 理想高效的传输系统，除了能将药物分子定向 传递以外，还应能在到达靶部位后才开始释放，尤 其对于许多抗肿瘤药而言， 在到达病灶前要求“零”
Progress in Mesoporous Silica Nanoparticles-mediated Drug Delivery Systems and Their Biological Safety
XIAO Zhenglin, LIU Zhenbao, WANG Ting, DING Jinsong*