1.临床科研设计(1)_概论

基本程序
基本要素
基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法
临床研究的基本程序
科研假说
证明假说 的过程
选题 设计 观察和实验 资料整理和数据分析 总结
• 有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析 • 需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计
基本程序——选题 医学科研的选题是科研的起点，也是 关系科研成败和成果大小的关键性问题。
例2：左房增大增加原发性高血压患者发 生缺血性脑卒中的危险
调查方向：收集回顾性资料
左房增大 疾病
发生 脑卒 中 未发 生脑 卒中
调查方向：收集前瞻性资料
暴露
左房增 大 左房不 增大
结局
+ －
+
－
+
－
+
－
例2：左房增大增加原发性高血压患者发 生缺血性脑卒中的危险
左房增大增加继发性高血压患者发生缺血 性脑卒中的危险 右房增大（或者其他）增加继发性高血压 患者发生缺血性脑卒中的危险 左房增大增加继发性高血压患者发生出血 性脑卒中的危险
解释专业问题
研究因素
• 亦称实验因素或处理因素，是根据不同 的研究目的欲施加给受试对象的某种或 某些因素，是研究者希望通过实验研究 能够科学地考察其作用大小的因素。 • 研究因素的强度称为水平，如以药物、 毒物作为研究因素，剂量、浓度、作用 时间等就是水平；如以年龄作为研究因 素，不同的年龄组就是水平。
基本程序
基本要素
基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法
临床研究的基本要素
研究对象 研究因素 效应指标 研究因素 研究对象 效应指标
非研究因素
解释专业问题
临床研究的基本原则——对照
研究因素 研究对象 效应指标
研究对象A 研究因素 + 非研究因素
研究对象B 非研究因素
•例4：临床症状在临床医生初诊脑 梗塞中的应用价值
•例4：临床症状在临床医生初诊脑 梗塞中的应用价值
中医证候（或其他指标）在临床医生初诊 脑梗塞中的应用价值 临床症状在临床医生初诊脑梗塞（脑出血、 心肌梗死、等等）中的应用价值
防治研究选题的考虑
例5：霉酚酸酯治疗重型肝炎/肝衰竭的临床研究
临床研究的共同特点
• 个体差异大，实验条件不易控制 • 临床研究涉及医德与伦理学问题 • 临床研究的内容广泛，涉及的学科众多
如何设计一个临床研究？
• • • • • 讲述故事——研究基本程序 故事主角——研究的基本要素 破绽少——研究的科学性原则 拿数据说话——数据可靠、分析方法正确 人作为研究对象——伦理学考虑
科学性原则
• 针对选题有合适的方法进行科学的研究设 计，尽量能体现科学性原则。 • 科研假设有一定的理论或实践依据。
可行性原则
• 有能力和有条件开展研究，工作量适中。 • 对于研究生来讲，一方面是否有足够的资 源驾驭这样的研究，另一方面研究生学位 论文的工作量需要达到一定规模。 • 有没有相关的基础条件，如病人数量等。 • RCT（随机对照试验）是否可行，研究生是 否驾驭得了？ • 实验条件是否具备？ • 研究周期是否可行？
课程计划表
日期 11-25 11-26 星期 节次 五 六 10-12 1-5 教学内容 临床研究设计基本原理 随机对照试验设计与应用
11-26
11-26 11-27 11-27 11-27
六
六 日 日 日
6-9
10-12 1-3 4-5 6-7
观察性研究设计与应用
数据挖掘研究设计与应用 诊断性研究设计与应用 系统评价与meta分析 临床研究的实施与管理
寻找三大基本要素——材料2
•血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素，不但与缺血性 心脑血管疾病密切相关，同时也是心肌梗死、心脏猝死的主 要危险因素，严重威胁着人类健康。 •他汀类药物是降脂治疗的基石，然而不能否认的是，他汀 类药物治疗仍存在一定的局限性，如：并非所有患者在使用 足量的他汀后均能达到指南推荐的 LDL-C 的目标水平；一 些家族性高胆固醇血症患者，单用他汀很难控制LDL-C在理 想范围。对于这类人群，如何有效控制血清 LDL-C，降低心 血管风险，是一个非常迫切而又实际的问题。 •近年来，人们一直在寻找新型降脂药物的道路上不断探索， 但他汀高峰在前，跨越高峰似乎还欠些火候，研究者将焦点 落在了多不饱和脂肪酸身上。上世纪 70 年代以来接踵而至 的新发现和新成果证实了 Omega-3 PUFA具有稳定动脉粥样 斑块，延缓动脉粥样硬化进程、降低血脂、抗血栓、改善血 管内皮炎症反应、降低血压、改善心率失常等全面保护心血 管的生理作用其临床应用随即也得到迅速推进。随着医用级 高纯度Omega-3 PUFA产品得到日益广泛的应用，为Omega-3 PUFA 与他汀类药物联合降脂奠定了良好的基础。
研究目的
病因或危险因素研究
备选研究方案
随机对照试验 队列研究 病例对照研究 描述性研究 随机对照试验 交叉对照试验 队列研究 病例对照研究 描述性研究 队列研究 病例对照研究 描述性研究
论证强度
++++ +++ + ++++ ++ ++ + +++ +
可行性
- - +++ +++ ++++ ++ ++ ++ +++ ++++ ++ +++ +++
基本程序——总结
结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文 和课题鉴定总结。 在报告结果时应该注意两点： （1）推理要基于已有的研究数据。 （2）重视研究对象的固有特征。
基本程序
基本要素
基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法
临床研究的基本要素
研究对象 研究因素 效应指标 研究因素 研究对象 效应指标
病因研究选题的考虑
例1：青年脑卒中病因及危险因素研究
调查方向：收集回顾性资料
多因素暴露情况 疾病
脑卒中 青年 健康 青年
+ －
Logistic 回归
+
－
例1：青年脑卒中病因及危险因素研究
危险因素指 标可来自病 史、调查资 料、实验室 检查资料、 创新指标等
例1：青年脑卒中病因及危险因素研究
（中年、老年、男性、女性）脑卒中病因 及危险因素研究 （中年、老年、男性、女性、青年）（出 血性卒中、缺血性卒中、高血压、糖尿 病、……）病因及危险因素研究 危险因素内涵的根本性变化：实验室指标、 基因等基础指标。
•早期复发 •晚期复发 •无复发
例8：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究
大肝癌切除术后（其他疾病）早晚期复发 （其他效应指标）的预后因素（具体研究时 研究的指标变换）研究 大肝癌切除术后（其他疾病）早晚期复发 （其他效应指标：如死亡、生存等）的生存 分析
寻找三大基本要素——材料1 •大量流行病学及临床前研究已经证实了非甾体抗炎药 （NSAIDs）对胃肠道癌、尤其是结直肠癌具有化学预防作 用。1988年，首次报道阿司匹林的使用与结直肠癌风险降 低有关。后来研究者又发现，每日300mg相比每日应用 75/150mg阿司匹林长期应用者结直肠癌的发生风险降低。 •传统的NSAIDs药物的应用与结直肠癌及结肠腺瘤风险降低 有关，但是相关心血管事件的增加及胃肠道毒性与其获益 相抵消，净获益/风险平衡妨碍其用于普通人群，因此美国 预防医学工作委员会建议不批准将非甾体抗炎药用作一般 人群的结直肠癌预防。 •不过，还是有机会将非甾体抗炎药用于高危人群（如结肠 腺瘤）的结肠癌预防。这方面，已有研究评估了阿司匹林 联合结肠镜的效价性，认为这取决于阿司匹林对结直肠癌 风险降低的幅度、以及人群对筛查的依从性。另一方面， 寻找有助于确定并筛选出可能会有阿司匹林预防获益人群 的生物标记物，也在日程当中。
防治性研究
预后研究
诊断方法的准确性
横断面研究
++++
++++
基本程序——观察与试验
在实施阶段要按照前述制定的研究设计方 案来开展研究，获得第一手客观事实资料 ，所以这个阶段也称为资料收集阶段。 资料的要求：全面、客观、准确地反映研 究对象的本来面目。
基本程序——资料整理与数据分析
资料整理：将原始资料按照一定的方法转化成可 分析的数据格式，保证数据的准确性和可分析性 统计描述：运用各种统计手段（如统计表、统计 图和统计指标等）对观测数据的数量特征进行客 观如实的描述和表达。 统计推断：根据观测数据（样本）所提供的信息 ，对总体作出具有一定概率保证的估计和推断， 包括假设检验和参数估计两大内容。 在实际应用中要根据推断目的、资料性质、实验 设计类型以及样本大小，选择正确的统计分析方 法。
•三组具体不 同的方法
•手足口病患者 诊断、纳入、 排除标准
•疗效评价 标准
例7：不同疗法治疗手足口病的临床疗效评价
不同疗法（可以是具体的治疗方法）治疗 手足口病（可以是其他疾病）的临床疗效评 价（可以是具体的疗效指标）
预后研究选题的考虑
预后研究选题的考虑
例8：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究
对照原则
• 相传欲试上党人参者，当使二人同走，一 与人参含之，一不与，度走三、五里许， 其不含人 参者，必大喘，含者气息自如者 ，其人参乃真也。
诊断研究选题的考虑
•例3：联合检测肿瘤标志物在肺癌 诊断中的临床价值
单独以及联合的诊断价值。 ROC曲线分析、临界值的 计算、灵敏度特异度的评 价等
•例3：联合检测肿瘤标志物在肺癌 诊断中的临床价值
联合检测肿瘤标志物（可以更换、增加一 批标志物）在肺（鳞癌、腺癌、小细胞癌） 诊断中的临床价值 联合检测肿瘤标志物（可以换一批标志物） 在（胃癌、乳腺癌、胰腺癌等）诊断中的临 床价值
11-27
日
ห้องสมุดไป่ตู้
8-9
考试
设计一个临床研究，就 是以临床研究数据为主线讲 述一个破绽尽可能小的“故 事”，来证明被提出的研究 选题！
什么是临床研究？
临床研究是以人为研究对象，尤其是以 患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐 明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病 程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾 病的本质，并进行有效防治，达到保障人类 健康和促进医学科学进步的目的。
临床科研设计（1） ——绪论
季聪华
（邮电路23号319室）
• • • • • • • • • 浙江省中医院信息部 主任 临床评价分析中心 主任 浙江省卫生信息学会卫生统计专业委员会 副主任委员 中国中医药信息研究会大数据分会 常务理事 中国卫生信息学会医院统计专业委员会 委员 中国医促会中医药质量优化分会 理事 世界中联标准化建设专业委员会 理事 世界中联临床科研统计专业委员会 理事 浙江省医学会临床流行病学与循证医学分会 委员 浙江省预防医学会卫生统计专业委员会 委员
科研选题的基本程序如下：
•提出问题 •形成假说
•文献评价
•科研立项
选题应遵循的基本原则：创新性、科学性、可 行性、实用性。
创新性原则
创新——前人没研究过，前人部分研究过。 同样的主题用不同的方法研究，可以有创新。 • 如原来是队列的，现在用RCT； • 原来是临床研究回答应用问题，现在用动物实验 回答机制问题； • 新增加指标，采用更高级的统计学方法等。 是否创新可通过文献检索来获悉。
例5：霉酚酸酯治疗重型肝炎/肝衰竭的临床研究
例5：霉酚酸酯治疗重型肝炎/肝衰竭的实验和临床研究
霉酚酸酯（其他方法）治疗重型肝炎/肝衰 竭（具体某一类型的重肝炎）的临床研究。
例7：不同疗法治疗手足口病的临床疗效评价
•以三种自然 形成的不同 治疗方法作 为分组依据 （暴露，非 随机）
例7：不同疗法治疗手足口病的临床疗效评价
研究对象
• 按照一定诊断标准确定研究的目标人群和 目标人群总体，按照研究设计所规定的纳 入和排除标准确定合格的研究对象样本， 以确保研究对象的可靠性。 • 诊断标准 • 纳入标准 • 排除标准
效应指标
• 根据研究目的确定用于评价的指标，并制定 这些指标如何测量、多长时间测量一次等。 • 效应指标及观察期限的确定，必须结合统计 分析计划，进行周密考虑。 • 如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标 或某指标的某个时间点，那一切都晚了。
实用性原则
• 是否能解决或回答本专业实际医学问题。 • 是否是本专业迫切需要解决的问题，不能 为研究而研究。 • 选题符合本人或本学科今后的主流研究方 向。 • 创新的方法能否推广应用。
基本程序——设计
方案设计是对科学研究具体内容和方法的设 想和计划安排，是整个科研过程的纲领。方案设 计包括专业设计和科学性设计。