西妥昔单抗

西妥昔单抗

【适应证】

单用或与伊立替康(irinotecan)联合用于EGFR过度表达的、对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。

【剂量用法】

起始剂量为400mg/m2,滴注时间120分钟,滴速应控制在5ml/min 以内。

维持剂量为一周250mg/m2,滴注时间不少于60分钟。

提前给予H1受体阻断剂,对预防输液反应有一定作用。

【药理】

作用机制

西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体,分子靶点为表皮生长因子受体(EGFR)。

EGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞运动、细胞的入侵及转移等。

本品可以以高出内源配体约5-10倍的亲与力与EGFR特异结合,可阻碍内源EGFR配体,从而抑制受体的功能,进一步诱导EGFR 内吞从而导致受体数量的下调。

西妥昔单抗可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR 的肿瘤细胞(抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,ADCC)。

药效学

体内外研究均表明,西妥昔单抗可以抑制表达EGFR的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。在体外,本品能抑制肿瘤细胞分泌的血管生成因子并阻遏内皮细胞的移动。在体内,本品可以抑制肿瘤细胞血管生成因子的表达以减少肿瘤血管的新生与转移。

免疫原性

单克隆嵌合抗体进入人体内引发抗原抗体反应,从而产生人抗嵌合抗体(HACA),但目前有关HACA产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中,3、7％的患者检测到了HACA 的滴度,其发生率为0％～8、5％。到目前为止,尚无HACA中与西妥昔单抗的结论性数据。HACA的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关。

临床疗效

通过免疫组化方法检测肿瘤组织的EGFR表达(EGFR pharm Dx)。如果检测到一个染色细胞,即认定该肿瘤为EGFR阳性。在已有的临床试验中,约80％的转移性结直肠癌患者经筛查为EGFR阳性,适合应用西妥昔单抗进行治疗。尚无本品对EGFR 阴性肿瘤患者的有效性及安全性数据。

IMCL CP02-9923:本试验为单组开放试验,共入选138例有效病例接受联合治疗。其中约90％的患者的伊立替康用药方案为125 mg/m2体表面积,连续4周每周给药一次,随后停药两周。

西妥昔单抗与伊立替康联合治疗组ORR、DCR与PFS均优于西妥昔单抗单药治疗组。

【毒理】

采用临床相应剂量的西妥昔单抗对恒河猴进行了长期毒性研究,结果主要观察到皮肤毒性。当猴体内浓度达到人临床标准治疗时体内血药浓度的17倍时,本品能引起猴的严重皮肤毒性及致命的综合症。

偶然通过非静脉给药的其她途径应用西妥昔单抗并分析其遗传毒性与局部耐受性,发现本品对人没有特殊毒性。

尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性、生殖毒性及潜在致畸毒性的动物试验。

尚未进行西妥昔单抗与伊立替康联合用药的毒性研究。

到目前为止,尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。然而,非临床伤口愈合模型显示EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。

【药代动力学】

临床试验中,对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉注射剂量为

5-500mg/m2体表面积/周时,本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。

本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特征。当剂量从20mg/m2增加到400mg/m2时,AUC的增加程度超过剂量的增长倍数。当剂量从20mg/m2增加到200mg/m2时,清除率(Cl)从0、08L/(m2·h)下降至0、02L/(m2·h),当剂量＞

200mg/m2时,Cl不变。表观分布容积(Vd)与剂量无关,接近2～3L/m2。

本品400mg/m2滴注2小时后,平均最大血药浓度(Cmax)为

184μg/ml(92～327μg/ml),平均消除半衰期(t1/2)为97小时(41～213小时)。按250mg/m2滴注1小时后,平均Cmax为140μg/ml(120～170μg/ml)。在推荐剂量下(初始400mg/m2,以后每周250mg/m2)到第3周时,本品达到稳态血药浓度,峰值、谷值波动范围分别为168～235与41～85μg/ml。平均t1/2为114小时(75～188小时)。

本品可与表达于正常细胞与多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合,并竞争性阻断EGF与其她配体,如α转化生长因子(TGF-α)的结合。本品就是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体,两者特异性结合后,通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,减少基质金属蛋白酶与血管内皮生长因子的产生。

【不良反应】

本品耐受性好,不良反应大多可耐受,最常见的就是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热与便秘等。其她不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应(痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤与感染等)多数可自然消失。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞与脱水等。

【注意事项】

使用本品前应进行过敏试验,静脉注射本品20mg,并观察10分钟以上,结果呈阳性的患者慎用,但阴性结果并不能完全排除严重

过敏反应的发生。

本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应,此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。

研究发现女性患者的药物清除率较男性低25％,但疗效与安全性相近,无需根据性别调整剂量。

因本品能透过胎盘屏障,可能会损害胎儿或影响女性的生育能力,故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。

因本品可通过乳汁分泌,故哺乳期妇女慎用。

在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前,儿童禁用。

【规格】