-降血脂药物

O
O
OMe
F
H2, Rh-L*
不对称催化氢化
OH O
NaOH / H 2O
OMe
F
O
OH O SOCl 2
OH
OH O Cl
HN O Ph
F
F
OH O O
NO
F
Ph
Ac2O
OAc O O
NO
F
Ph
1
复方制剂
复方
阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平 (Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate) 洛伐他汀/烟酸 (Lovastatin/Niacin)
胆固醇吸收抑制剂： 依泽替米贝(Ezetimibe)
F
O
F
N
OH HO
2002年 底 上市 ，10mg 片 剂
? 适应症：治疗高胆固醇血症 ? 可单独治疗或与他汀药物联合治疗 ? 严重不良事件发生率与安慰剂相近
依泽替米贝的发现
MeO
O N
代谢
MeO
O N
MeO
Sch48461
HO2C
O
设 计 目 的 ： 乙 酰辅 酶 A 胆 固 醇 乙 酰转移 酶
O
CH3
Cl
Cl
环 丙贝 特(Ciprofibrate)
? 其它降血脂药物
乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂 多烯脂肪酸类 胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝 (Ezetimibe) 胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine) 烟酸(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂
药效比洛伐他汀增强 1倍
他汀类药物发现及临床药物
HO
O Na
R
O
OH
S
F
N
氟伐他汀（ Fluvastatin Sodium ）
HO
O Na
R
O
OH
F
S
O
N
西立伐他汀（ Cerivastatin Sodium ） 与贝特类药物合用，发生横纹肌溶解症，被撤销
HO
R
O Ca
O
OH
R
N F
O HN
2 阿托伐他汀钙（ Atorvastatin Calcium ）
R O
O
OH
R
H3C
O CH3 H
CH3
H3C
普伐他汀钠（Pravastatin ） 自营诺卡菌培养液
HO
O
R
O
O R
H3C
O CH3 H
CH3
HO
洛伐他汀（Lovastatin ） 土曲霉菌培养液
1987年，第一个上市药物，
HO
O
H3C
O
H3C CH3 H
O R
O R
CH3
新伐他汀（Simvastatin ） 半合成药物
氟伐他汀(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性
开环形式的活性比内酯好
连接链的结构改造
母环
OH OH
碳链
COOM
? 必须两个碳连接，增加或减少活性下降
? CH 2CH 2, CH=CH, 有活性 ? C≡C或OCH 2没有活性 ? CH=CH ，trans -活性优于 cis-活性
母环结构改造
HO
O Ca
R
O
OH
S
F
NN
O S
N
CH3
H3C O
2
瑞舒伐他汀（ Rosuvastatin Calcium ）
HO
O Ca
R
O
OH
F
S
N
2 匹伐他汀（ Pitavastatin Calcium ）
? 20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他 汀类药物受到人们好评，作为预防和治疗心血管疾病的 1级及2级药物。 ? 他汀类药物, 属于羟甲基戊二酰辅酶A (HMG－ GoA ) 还原酶抑制剂。 ? 能非常有效地降低血浆胆固醇，广泛应用于血脂异 常及其它各类心血管高危人群。
辛伐他汀/依泽替米贝 (Simvastatin/Ezetimibe)
适应症 高血压、心绞痛、
血脂异常
降低LDL和TG水平
高胆固醇血症
上市 2004年1月美国
2002年1月 2004年
墨西哥、德国
? 全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物。
? 2005年，阿托伐他汀钙（立普妥）全球降血脂市场份 额为121.87亿美元。
HO
O
O
F N
NH O
Atorvastatin
Paal-Knorr 反应
F
OO
HO
O
+
O
H2N
O O OtBu O
NH
O
NH 2
2
1
F
OO
stetter 反应
NH
F
+
CHO
（ACAT ， 小肠 吸 收 胆 固 醇 重 要 的 酶）
抑制 剂
构 效 关 系 研 究 ：体 外 对 ACAT 作 用 较 弱
但 体 内 可 有 效 的 抑 制 胆固 醇 的 吸 收
Sch48461 在 小肠 壁 起 作 用 ，
F
Ⅰ相 和Ⅱ相 代 谢 形 成 许 多极 性 化合 物
HO HO
O OH 与 葡 糖苷 酸 结 合 活 性 代 谢 物
降血脂药物分类
HMG-CoA 还原酶抑制剂 纤维酸衍生物 其它降血脂药物
他汀类药物发现及临床药物
HO
O
R
O
O R
H3C
O CH3 H
CH3
1976年，美伐他汀（mevastatin ） 青霉菌培养液
抑制HMG－CoA 还原酶 降低狗、猕猴的血浆胆固醇水平
狗试验中引起肠形态学，停止临床
HO
O Na
辛伐他汀的合成工艺路线
HO
O
O
O
O
n-BuNH 2
HO
O O
NHBu-n
O OH
TBSCl, 咪唑 , DMF
TBSO
O O
NHBu-n
O OTBS
洛伐他汀 1) n-BuLi / THF, N
H
2) MeI
NH3 (g)
TBSO
O O
NHBu-n
O OTBS
1) CH3SO3H
2) NaOH / H2O 3) HCl / H2O
临床药物
H3C
CH3
HO
O
CH3 O
O
H3 C
O O H3C CH3
Cl
吉 非贝齐 (Gemfibrozil) CH3
氯 贝 特(Clofibrate)
CH3 O
O
Cl
H3 C
O H3C CH3
O
HO H3C
O 非诺 贝特(Fenofibrate) O
O O
CH3 N H
HO H3C
Cl 苯 扎 贝 特(Bezafibrate)
F CH3
N N CH3
H3C O
S
N O
CH3
HO
O
O OH
N
辛伐他汀
? 辛伐他汀(Simvastatin)， 商品名舒降之，是由美 国默克公司研制的新一类降血脂药物 ,能有效降低 冠心病的发病率和死亡率.
? 列入国家基本药物,在冠心病的一级和二级预防中 作为治疗高胆固醇血症的首选药物 .
? 该药1988年上市，1992年进入世界销售最好的心血 管药的第10位.
六氢萘环不是必需基 团，芳杂环同样具有 活性
对氟苯基和异丙基或 环丙基等基团有利于 亲合力，选择性地抑 制HMG－CoA还原
F
酶，减少副作用
OH OH
母环 碳链
COOM
HO
O
H3C
O H
CH3
H3C
O O
CH3
HO
O
+
Na
O
OH
CH3 F
N CH3
HO
O
O
OH
N
CH3
CH3 O
N H
HO
O
O F
OH
O S CoA CH2
HO C CH3 CH2 COOH
胆固醇
内源性胆固醇的生物合成途径
? HMG－CoA 还原酶抑制剂
作用机制
O H3C OH O
CoA
S
OH
HMG －CoA
OH OH O
母环
碳链
OM
HMG －CoA 还原酶抑制剂
酶的竞争性抑制剂 抑制内源性胆固醇的合成 刺激低密度脂蛋白 (LDL)受体将血液中的 LDL转 运到肝脏中，降低血清 LDL含量
HO
O O
O- NH4+
O OH
甲苯， 回流
HO
O O
OH
O OH
HO
O
O
O
O
辛伐他汀
氟伐他汀钠
F
N
H3C
CH3
-+ COO Na OH OH
第一个全合成的 HMG-CoA 还原酶抑制剂
消旋体 （syn- 构型） 上市
1994年胶囊上市， 2001年缓释片剂上市
阿伐他汀概况
HO
O
O
F N
NH O
降血脂药物
(Antihyperlipidemic Agents)
? 降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药。 ? 动脉粥样硬化：指动脉内膜有脂质沉积， 并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生，逐渐 发展成为局限性斑块，动脉血管因而增厚、 变硬，形成“粥样”物质，它是缺血性心脑 血管疾病的病理基础。
高血脂症
O
1
O
NH O
CHO
+
O
NH O
O
NH2
+
OEt O
H2N
O O OtBu O
2
OH O OtBu NC
O
O O OtBu NC
O
OH OH OtBu NC
O
O
OH O
BuOt CH3 + NC
OMe
OH O NC
OH
nitrilase
OH
NC
CN
O
Cl + NaCN
? 纤维酸衍生物
又叫苯氧乙酸类或贝特类 显著的降低TG，达20－50%， 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一 线药物。
? 他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。
构效关系
O H3C OH O
CoA
S
OH
HMG CoA
OH OH O
母环
碳链
OM
statins
母环 碳链 侧链
侧链的结构改造
母环
碳链
OH OH
COOM 54 321
OH
母环
碳链
OO
3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型 需与洛伐他汀的构型一致;
碳 链是必需的
必 需的 立体构型
OH OH
3
4
N1
F
O2
立 体构 型 不是 必 需 的
R R=F, OMe
氮 杂 环 丁 酮 是 必 需 基团
依泽替米贝的合成路线解析
OAc
OH
S
S
RN
F
O
F
1
路线之一：
F O
O
N
HO
LDA
O
OBn
OH HO
N
O
F
NaIO4
OTMS
F
BF 3.OEt 2
F
OBn
O
指血液中胆固醇或甘油三酯增加， 或脂蛋白增加 高血脂症的分类
高胆固醇血脂症 HMG-CoA(羟甲基戊二酰 辅酶A)还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血脂症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症
乙酰CoA +
乙酰乙酰 CoA
HMG-CoA 合成 酶
HMG-CoA 还原 酶
OH
CH2 HO C CH3
CH2 COOH
N
O
F
H2 F
OBn
O
H
N
O
F
OH
O
N
O
F
Ph
N HB O
Ph
F
OH
OH
N
O
F
路线之二：
OAc O O
NO
F
Ph
2
OAc
N
TiCl 4 i-Pr 2NEt F
AcO F
OAc O
4
NH Ph
N O
O
F
3
OAc
OAc
OH
OAc
LiOH
S S RN
F
N
F
O
F
O
F
5
1
Ph Ph
N
/ BH3 Leabharlann BaiduH
H
不对称还原
MeO
2O 1N
F 阻止 其 它 位点的 代 谢
43 OH
HO
依 替米贝
HO
抑 制 肠 吸 收 胆 固 醇 是 Sch48461 的 33倍
O N
Sch53695
依泽替米贝构效关系
?2-氮杂环丁酮环是保 持活性的必需基团
?4位碳上单取代活性 优于双取代
?1-位芳基是必需的
?3-位烃基链缩短或延 长活性都下降，苯基 被烷基取代活性也下 降