12-医学统计学实验设计与临床试验设计

Ⅳ期 试验
临床试验的特点及注意事项 b、主要指标的确定 明确能够反映处理因素效应的主要观察指标 主要指标的选择应考虑公认准则和标准 c、设立合理的对照 应考虑受试者的知情同意、心理因素、伦理道德 等问题 通常采用标准对照
临床试验的特点及注意事项 d、对照的实施 采用盲法（blind method）进行试验 可以避免研究者和受试者对试验结果的人为干扰 e、意向性分析的原则（intention to treat principle，ITT） 全分析集（FAS），主要分析应包括所有经随机化 分组的受试者。 符合方案集（PPS），这些受试者对方案具有较好 的依从性。 实际中需同时对两者进行分析，如果结果不一致， 下结论时需要作出解释。
研究对象 a、应具有明确的纳入标准和排除标准
►动物选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体的
选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）。
►病例选择：正确诊断、纳入标准、排除标准。
【例】在研究抗菌药物疗效时
纳入标准是： （1）成年人：18~80岁，男 女不限； （2）经临床确诊，患有急 性细菌感染需要进行全身抗 菌药物治疗的患者； （3）细菌学证实，即致病 菌培养阳性； （4）病人无严重肝、肾、 心脏及造血系统疾病； （5）病人需知情同意等。 排除标准是： （1）药物或食物过敏史者； （2）过敏状态，如过敏性疾 患合并感染； （3）造血功能障碍（特殊情 况例外）； （4）妊娠及哺乳期妇女； （5）精神状态不能很好合作 者； （6）正在应用其它抗菌类药 物者等。
析因设计
factorial design
平行组设计
交叉设计
析因设计
小 结
优点 平行组设计 1.实施简单 2.可将受试者不等比例分配 到各治疗组 1.同一受试者接受多种处理， 节省样本量 2.可控制个体间差异和时间 对处理因素的影响 1.安排多个处理因素 2.分析多个因素的主效应和 交互作用 缺点 1.需要较多的受试者
实验设计三原则
对照原则 control
在实验中应设立对照组，其目的是通过与 对照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。
随机化原则 randomization
重复原则 replication
是指每个受试对象有相同的概率或机会被
分配到不同的处理组。
是指在相同实验条件下重复进行多次观察， 是消除非处理因素影响的又一重要方法。
临床试验的设计类型
平行组设计
parallel groups design
指将受试者随机地分配到试验的各组，各 组同时进行试验。
指每个受试者随机地在两个或多个不同试 验阶段分别接受指定的处理。 指通过不同因素不同水平的组合，对两个 或多个处理及其交互作用同时进行评价。
交叉设计
cross-over design
对照原则 3、标准对照（standard control） 使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品 和标准效应作为对照 临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗 法作为对照。 4、实验对照（experimental control） 对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不是 研究的处理因素） 保持实验条件的一致性 克服对照组病人的心理因素
研究对象 study subject
实验效应 experimental effect
处理因素 处理因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。如 不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方法等。 非处理因素（confounding factor），除处理因素外能 使研究对象产生效应的因素，混杂在处理因素中间。 确定处理因素时，要注意： a、处理因素要标准化 b、明确处理因素和非处理因素
研究对象
b、选择对处理因素敏感性强的研究对象 ►选择症状频繁发作、或疾病急性期的患者 c、选择依从性好的患者作为研究对象 ►选择那些能够服从试验安排并坚持合作的患者 d、注意医学伦理学问题 ►由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明 日期。 ►动物实验中，注意善待动物。
实验效应 a、主观指标和客观指标
临床试验的比较类型
检验假设 优效性检验 等效性检验 H0：πT－πC = 0 H1：πT－πC ≠ 0 H0(1)：πT－πC ＝Δ H1(1)：πT－πC ＜Δ H0(2)：πT－πC ＝－Δ H1(2)：πT－πC ＞－Δ H0：πT－πC = 0 H1： πT－πC ＞－Δ 拒绝H0时的意义 试验药疗效优于对照药 同时拒绝H0(1)和H0(2)时，试 验药与对照药等效
临床试验的比较类型
优效性试验 superiority
研究目的是显示所研究的药物反应优于对比 制剂(阳性或安慰剂对照)的试验。
等效性试验 equivalence
研究目的是要显示两种或多种处理的反应间 差异的大小，在临床上并无重要性的试验。
非劣效性试验 non-inferiority
研究目的是显示所试验药的反应，在临床意 义上不差于(非劣于)对照药的试验。
重复是消除非处理因素影响的又一重要方法，表现为
样本量的大小和重复次数的多少。
样本量小，重复性差，若个别实验效应出现极端值， 结果就不够稳定，会产生偏倚的结论。
样本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，难于
控制实验条件。
临床试验设计
临床试验的特点及注意事项 a、临床试验的分期
Ⅰ期 试验
Ⅱ期 试验
Ⅲ期 试验
►客观指标：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，
人为影响因素较少。如生化检查、CT检查。
►主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，
容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。如疼痛程 度、食欲好坏、心理学量表。
实验效应 b、选择灵敏度和特异度高的指标
►灵敏度：某处理因素存在时所选指标能够反映处理因
对照原则 5、自身对照（self-control） 对照和实验因素施加在同一个受试者上 避免个体差异引起的误差 6、相互对照（mutual control） 指各实验组之间互为对照 7、历史对照（historical control） 以过去的研究结果作对照 资料可比性较差
随机化原则ຫໍສະໝຸດ 非劣效性检验试验药非劣于对照药
样本含量估算
影响样本量的条件 1、假设检验的Ⅰ类错误概率α的大小 概率α越小，样本量越大 2、假设检验的Ⅱ类错误概率β的大小 概率β越小，样本量越大 3、总体间差值δ的大小
差值δ越小，样本量越大
影响样本量的条件 4、总体变异性的大小 总体标准差σ越大，或总体率π越接近50%，样本量 越大 5、临床试验高优指标Δ的大小 优效性研究，选取的 Δ越大，样本量越大；等效性研 究和非劣性研究，选取的 Δ越小，样本量越大。
对照原则 只有设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果 的影响，从而使处理因素的效应得以体现。
处理因素的效应大小，是通过与对照组对比所得到的
差别显现。 区分处理因素与非处理因素的效应，是效应比较的必 要基础 。
对照原则 1、空白对照（blank control） 对照组不给予任何处理的对照 反映了观察对象在实验过程中的自然变化 临床试验慎用 2、安慰剂对照（placebo control） 防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理 与双盲法同时实施 注意保密和伦理道德问题
交叉设计
1.研究周期过长，易造成数 据缺失 2.必须安排洗脱期，否则会 影响评估 1.因素或水平较多时，所需 试验组和样本量均较大
析因设计
临床试验的比较类型 临床上认为一种药物的疗效与另外一种药物的疗效是
等效的，并不是指两者的疗效相等，而是两种药物的疗
效相差（πT－πC）不超过一个允许的范围（－Δ＜ πT－πC ＜Δ）。 认为一种药物的疗效不比另一种药物的疗效差，并不 是指前者的疗效一定大于或者等于后者，而是前者优于 后者，或者等效，但相差不超过一个允许的范围（ πT－ πC ＞－Δ）。
组别 2 2 2 1 1 1 1 1 1
【例】随机化的方法


4 5 6 7 8 9
抽签等
随机数字表 计算器软件
10
11 12 13
20
6 11 18
20
9 13 18
2
1 2 2
14
15 16 17
6
10 6 16
7
12 8 14
1
2 1 2
18
19 20
17
5 19
16
5 19
2
1 2
重复原则
素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能力。
►特异度：某处理因素不存在时所选指标不显示处理效
应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。
实验效应 c、观察指标的准确度和精密度
►准确度：观察值与真实值的接近程度。主要受系统误
差影响。
►精确度：相同条件下同一对象的同一指标进行重复观
察时，观察值与其均数的接近程度。主要受随机误差影 响。
卫生部“十二五”规划教材
医学统计学
实验设计与临床试验设计
实验设计
概 述 实验设计（experimental design），是指研究者根据研 究目的和条件，结合统计学要求，合理安排各种实验因 素，严格控制实验误差，最大限度地获得丰富而可靠的 数据。 包括：动物实验、临床试验
实验设计三要素
处理因素 treatment
随机≠“随便”、“随意”, 指每个受试对象以机会
均等的原则随机地分配到试验组和对照组。
随机化的目的：是使各组非实验因素的条件均衡一致， 以消除对实验结果的影响。 随机化的方法：简单随机化、区组随机化、分层随机 化、分层区组随机化等。
顺序号 1 2 3
随机数 7 16 17 4 5 4 1 7 5
对随机数 编秩号 11 15 17 3 4 2 1 10 6